2021年7月26日,藥監(jiān)總局發(fā)布關(guān)于公開征求《藥械組合醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》意見的通知,就藥械組合醫(yī)療器械注冊事項向公眾公開征求意見。
2021年7月26日,藥監(jiān)總局發(fā)布關(guān)于公開征求《藥械組合醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》意見的通知,就藥械組合醫(yī)療器械注冊事項向公眾公開征求意見。
藥械組合醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則
(征求意見稿)
以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品即藥械組合醫(yī)療器械,預(yù)期可能使產(chǎn)品在疾病的預(yù)防、治療等過程中更加安全和有效,但也可能會引發(fā)新的技術(shù)關(guān)注點,因此為了更進一步指導(dǎo)申請人對藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報的準備,鼓勵該類產(chǎn)品的創(chuàng)新發(fā)展,制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則系對藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查的一般建議。由于該類產(chǎn)品品種多樣,本指導(dǎo)原則主要對藥械組合醫(yī)療器械中藥物部分相關(guān)要求提供了指導(dǎo),申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對資料進行充實和細化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品提供了初步指導(dǎo)和建議,但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批,以及申請人對注冊申報資料的準備。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當前認知水平下制訂的,隨著法規(guī)的不斷完善,以及藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展和提高,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則涉及的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成,并作為單一實體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品,其中醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械管理,簡稱藥械組合醫(yī)療器械。
本指導(dǎo)原則涉及的藥械組合醫(yī)療器械中所含藥品系指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病,有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。產(chǎn)品中所含藥品可未單獨獲得上市許可。
本指導(dǎo)原則適用于藥械組合醫(yī)療器械注冊申報的準備和注冊審查。
二、基本要求
藥械組合醫(yī)療器械本質(zhì)上為醫(yī)療器械產(chǎn)品,因此需按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》準備相關(guān)注冊申報資料,并在注冊申請表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。
申請人宜將藥械組合醫(yī)療器械作為終產(chǎn)品整體評估組合產(chǎn)品的安全性和有效性,然后進一步結(jié)合由于藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用等引入的潛在風險評估組合產(chǎn)品的安全性和有效性。申請人可結(jié)合已有的藥物相關(guān)信息進行評估,但也需注意的是,藥械組合醫(yī)療器械中藥物的安全性和有效性可能不同于單獨使用的藥品,通常藥械組合醫(yī)療器械重點關(guān)注藥物局部應(yīng)用的安全性和有效性,但如果組合應(yīng)用后藥物的血藥濃度大于常規(guī)藥品使用的血藥濃度時,宜對系統(tǒng)毒性進行評價。
三、特殊要求
(一)文件格式要求
申請人按照醫(yī)療器械注冊電子申報系統(tǒng)(eRPS)格式要求準備相關(guān)申報資料,針對藥物基本信息、藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用等引入風險的申報資料可在相應(yīng)的二級標題資料附件中提交,如2.3產(chǎn)品描述附件,針對藥品部分建議附件標題標記“藥物相關(guān)”。
(二)產(chǎn)品描述
申請人需詳細描述藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中藥物名稱、預(yù)期使用原因、主要作用方式、來源及相關(guān)許可文件(如有)。
1. 藥物基本信息
申請人需明確產(chǎn)品中藥物的名稱。提供相關(guān)信息如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、性狀、純度、含量、劑量(如μg/mm2)、載體類型、與載體的配比、藥物與器械結(jié)合方式等;提供理化性質(zhì)參數(shù)如色澤、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點、水分、溶解度等;提供穩(wěn)定性信息如對光、濕、熱的穩(wěn)定性,固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性;提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。
申請人需提供藥物的供應(yīng)商信息、供應(yīng)商資質(zhì)、采購合同或同類證明性文件、入廠質(zhì)控標準和測試報告。
如藥物已獲得我國或生產(chǎn)國(地區(qū))批準上市銷售的,應(yīng)提供上市銷售證明性文件,并分析作為藥械組合產(chǎn)品使用同作為藥品使用的安全性和有效性差異,闡明已上市藥品的安全、有效性對藥械組合醫(yī)療器械的適用性。如已有已上市許可的藥物,建議優(yōu)先采用,未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥品上市時通過關(guān)聯(lián)審評或進行了主文檔備案,建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說明。
2. 預(yù)期使用原因
申請人需提供采用藥械組合方式的合理性和必要性分析,如臨床治療需求,分析論述添加藥物成分的收益和新增風險,提供相關(guān)支持性資料。如已有可參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品,宜提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品信息,說明與其差異并評估影響。如無明確證據(jù)表明適合開發(fā)為藥械組合醫(yī)療器械,不宜采用藥械組合方式。
3. 作用方式
作用方式為產(chǎn)品實現(xiàn)預(yù)期治療效果或作用的手段,藥械組合醫(yī)療器械以醫(yī)療器械作用方式為主,藥物在醫(yī)療器械主要作用基礎(chǔ)上發(fā)揮作用。申請人需闡明藥物在醫(yī)療器械中發(fā)揮作用的原理,實現(xiàn)預(yù)期適用范圍的機理和作用的持續(xù)時間,并提供支持性資料,如為其他章節(jié)資料,說明并標明位置。
如作為藥械組合醫(yī)療器械,產(chǎn)生新的作用機理、新的適應(yīng)癥、新的目標人群、新的使用方法等,申請人需證明產(chǎn)生以上情況的作用原理。
(三)醫(yī)療器械與藥物的相互作用
申請人通過化學(xué)、物理或其他方式等制備藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品時,宜在設(shè)計開發(fā)開始時即考慮醫(yī)療器械和藥物間的潛在相互作用,如器械/藥物性能間的相互增強或削弱。例如藥物洗脫支架的藥物涂層對支架的置入、生物相容性會產(chǎn)生影響,含藥骨水泥的混合聚合過程可能對藥物有效性產(chǎn)生影響。一些藥械組合產(chǎn)品可能會出現(xiàn)增效效應(yīng);藥物由于器械能量發(fā)出而降低穩(wěn)定性或活性;藥物放射性導(dǎo)致器械材料退化。因此對于藥械組合醫(yī)療器械而言,宜將其作為一個整體進行評估,單一的器械或藥物評估可能并不能充分評估產(chǎn)品的安全性和有效性,在單一評估基礎(chǔ)上,需進一步考慮兩者間的相互潛在作用的影響并提供研究資料。
(四)藥物含量/劑量選擇
申請人需提供藥械組合醫(yī)療器械中藥物的含量和劑量選擇依據(jù),如需控制藥物釋放的,還需提供處方信息如比例以及處方篩選依據(jù)。當參考同類產(chǎn)品選擇含量/劑量,需評估產(chǎn)品設(shè)計差異的影響,如釋放速率不同。
(五)化學(xué)和物理性能
申請人需對藥物潛在引入的化學(xué)、物理性能風險進行研究,如單體或溶劑殘留、添加劑/助劑/催化劑/交聯(lián)劑等殘留、藥物含量、劑量/生物學(xué)活性、純度、雜質(zhì)、藥物釋放特性、涂層完整性、涂層耐久性、微粒等。
如藥物為申請人制備如合成藥物、生物制品、中藥,申請人可參考藥品相關(guān)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則提供資料,若申請人認為不必提交導(dǎo)則建議的某項或某些資料,應(yīng)標明不適用,并提出充分依據(jù)。
(六)生物學(xué)特性
對于藥械組合醫(yī)療器械,將其作為終產(chǎn)品,參考GB/T16886系列標準開展生物學(xué)評價,必要時開展生物學(xué)試驗。藥物可能會影響生物學(xué)試驗的結(jié)果,申請人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風險是否可接受。
對于某些藥械組合醫(yī)療器械,由于其中的藥物接觸時間可能不同于器械,所以僅采用一種接觸時間方式評估生物學(xué)風險可能是不合理的。
一般藥械組合醫(yī)療器械中藥物主要發(fā)揮局部作用,當產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準用于其他用途的藥品時,申請人可結(jié)合藥品安全性資料評價產(chǎn)品的安全性,但需考慮新的組合方式是否會使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準的藥品劑量范圍,則可能還需要進行補充的安全性研究,如顱內(nèi)應(yīng)用器械的神經(jīng)毒性。
對于某些藥械組合醫(yī)療器械,可能需開展其他必要的試驗以評估藥物自身特殊的生物學(xué)風險(毒理學(xué)風險),如局部毒性評估、光敏毒性試驗、依賴性試驗、插入性致突風險或其他毒理學(xué)試驗。不需額外開展試驗的,需說明理由。
(七)動物試驗研究
申請人可依據(jù)《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分:決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分:試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中相關(guān)建議。
醫(yī)療器械動物試驗是根據(jù)實驗?zāi)康?,選用符合實驗要求的動物,在預(yù)先設(shè)計研究方案規(guī)定下,進行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究,觀察、記錄動物的反應(yīng)過程及結(jié)果,以確認醫(yī)療器械對生命活動的作用與影響。通常不需單獨開展試驗研究藥物自身的藥效學(xué)、藥代動力學(xué),一般在醫(yī)療器械動物試驗中進行合并評價,并可設(shè)定藥物相關(guān)的觀察指標,宜可觀察到藥械組合醫(yī)療器械中藥物的有效性,但并不是藥效學(xué)研究。如有相關(guān)臨床文獻等資料,可一并提交論證。
適當時,宜對藥械組合醫(yī)療器械(終產(chǎn)品)中藥物的體內(nèi)外藥物釋放動力學(xué)和體內(nèi)的藥代動力學(xué)開展研究,雖然通常藥械組合醫(yī)療器械的血藥濃度遠遠低于單獨作為藥品使用后的濃度,但局部組織濃度可能會遠遠高于藥品的血藥濃度,宜特別關(guān)注局部組織濃度變化情況。體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究需考慮多個產(chǎn)品聯(lián)合應(yīng)用的情形如支架重疊使用,宜評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學(xué)。
藥械組合醫(yī)療器械中所含藥品具有耐藥性風險時,宜考慮耐藥性對產(chǎn)品有效性及公眾健康的影響。
(八)穩(wěn)定性研究
適當時,申請人可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》提供終產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料,對于組合產(chǎn)品中藥物部分的穩(wěn)定性,建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進行穩(wěn)定性研究,如對放置條件的選擇等,樣品為終產(chǎn)品。
(九)產(chǎn)品技術(shù)要求
申請人需在技術(shù)要求中明確藥物的名稱、含量/劑量、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式,宜根據(jù)藥物的作用方式制定藥物相關(guān)的指標要求,如藥物定性、藥物含量(生物活性)、體外藥物釋放、藥物與器械結(jié)合牢固度、藥物分布均勻性、溶劑殘留、雜質(zhì)/降解產(chǎn)物等。對于不能進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及非質(zhì)量控制相關(guān)指標,原則上不在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定。
(十)生產(chǎn)制造信息
申請人宜根據(jù)藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用,選擇適合的藥物及藥物載體,并制定合理的生產(chǎn)工藝,制定出有效的質(zhì)量控制措施及控制指標。申請人需在生產(chǎn)制造信息中明確生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵工藝和特殊工藝控制點,宜提供藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料和藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝(如滅菌)對藥物性能影響的研究資料。由于需對生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品進行特殊控制,當組合產(chǎn)品中所含藥物為生物制品時宜參照生物制品相關(guān)導(dǎo)則開展研究。
(十一)其他
如產(chǎn)品中所含藥物為麻醉、精神藥物或放射性藥物,應(yīng)符合我國相關(guān)規(guī)定。
四、臨床評價要求
藥械組合醫(yī)療器械的臨床評價應(yīng)遵循組合產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律,通過科學(xué)的過程來評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風險,最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性,并為產(chǎn)品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。
器械上添加藥物成分,目的常為改善產(chǎn)品功能或減少與產(chǎn)品使用相關(guān)的不良事件等,建議提交支持資料論證其臨床風險-受益。
在進行臨床評價前,建議申請人明確組合產(chǎn)品的臨床作用機理、預(yù)期作用、可能帶來的風險、可能出現(xiàn)的不良事件等,并在臨床評價時予以充分考慮,如組合產(chǎn)品的器械部分或藥品部分單獨使用時的適用范圍是否與組合產(chǎn)品的擬申報適用范圍一致、類似或存在較大差異;組合產(chǎn)品是否擴大或超出了其組成部分原單獨使用的適用范圍,或宣稱了更多的臨床受益;對于使用組合產(chǎn)品的患者,組合產(chǎn)品所含藥品部分的給藥途徑、釋放或局部/系統(tǒng)藥物暴露范圍等與藥品單獨使用時相比是否發(fā)生改變,以及其改變可能帶來的新增風險。
申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求開展組合產(chǎn)品的臨床評價。建議申請人結(jié)合組合產(chǎn)品的風險和受益,選擇合理的臨床評價路徑,論證其臨床應(yīng)用的安全有效性。
組合產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計常涉及的主要問題包括樣本量、統(tǒng)計方法、臨床終點、適用范圍/功效宣稱、以及臨床研究數(shù)量(若包含多個試驗)等。在確定樣本量、統(tǒng)計方法、觀察指標、臨床終點、評估藥物-器械的相互作用時,建議結(jié)合組合產(chǎn)品的性能特點,論證組合產(chǎn)品臨床研究方案設(shè)計的科學(xué)性和充分性。
五、參考文獻
[1] 國家市場監(jiān)督管理總局.藥品注冊管理辦法 [EB],2020.
[2] U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry and FDA Staff:Early Development Considerations for Innovative Combination Products [EB],2006.
[3] U.S. Food and Drug Administration. Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products [EB],2013.
[4] 國家藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 [EB],2020.
[5] 國家藥品監(jiān)督管理局. 生物制品注冊分類及申報資料要求[EB],2020.
[6] 國家藥品監(jiān)督管理局. 化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(修訂)[EB],2015.
六、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心