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醫(yī)療器械法規(guī)、注冊、臨床、體系認(rèn)證、信息系統(tǒng)一站式服務(wù)
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國家藥監(jiān)局發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗指導(dǎo)原則(透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料)
發(fā)布日期:2019-04-08 00:00瀏覽次數(shù):5934次
隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗,并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備,國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心制訂了《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則》。

摘要:最近,國家藥品監(jiān)管局發(fā)布了《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則》,進(jìn)一步規(guī)范透明質(zhì)酸鈉類產(chǎn)品上市前的臨床試驗,指導(dǎo)產(chǎn)品申請人準(zhǔn)備醫(yī)療器械臨床試驗資料。采用透明質(zhì)酸鈉類進(jìn)行面部填充整形越來越普遍,該項產(chǎn)品也有了臨床試驗指導(dǎo)原則?!锻该髻|(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則》主要適用于以透明質(zhì)酸鈉為主要原材料(通常需要進(jìn)行化學(xué)交聯(lián))制成的,最終可被人體完全吸收的面部注射填充材料。其臨床試驗設(shè)計以糾正鼻唇溝皺紋為預(yù)期用途的產(chǎn)品作為范例進(jìn)行,適用于為產(chǎn)品申報注冊而按照相關(guān)法規(guī)要求開展的完整的上市前臨床試驗。除明確臨床試驗要求外,指導(dǎo)原則還特別對輔助支持性臨床資料作出說明,建議申請人在申請注冊時提交申報產(chǎn)品在境外其他國家或地區(qū)上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等,以作為輔助支持性的臨床資料。以下是指導(dǎo)原則詳細(xì)內(nèi)容。

醫(yī)療器械臨床試驗.png

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗,并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備,特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議,但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及注冊申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則系對透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗的一般要求,注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化,并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新,本指導(dǎo)原則還會不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以透明質(zhì)酸鈉為主要原材料(通常需要進(jìn)行化學(xué)交聯(lián))制成的,最終可被人體完全吸收的面部注射填充材料。其他成分或具有特殊設(shè)計(如添加不可降解成分等)的面部注射填充材料需參考本指導(dǎo)原則適用的部分,并結(jié)合產(chǎn)品自身特點另行設(shè)計其臨床試驗。

在本指導(dǎo)原則中,醫(yī)療器械臨床試驗的設(shè)計是以糾正鼻唇溝皺紋為預(yù)期用途的產(chǎn)品作為范例進(jìn)行的。對于擬用于其他預(yù)期用途的產(chǎn)品,臨床試驗需單獨設(shè)計,適用的部分需遵循本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則適用于為產(chǎn)品申報注冊而按照相關(guān)法規(guī)要求開展的完整的上市前臨床試驗。若申請人以境外臨床試驗資料申報注冊,則需按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交注冊資料,例如考慮受試人群與境內(nèi)人群的人種差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響等,并且相關(guān)境外臨床試驗原則上不應(yīng)低于本指導(dǎo)原則的要求。

二、臨床試驗

(一)概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個方面,而非提供一個完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗需按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求,在具有資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)開展,在申報注冊時按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

(二)臨床試驗總體設(shè)計

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。需采用已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械,優(yōu)先選擇與試驗醫(yī)療器械成分、性能相似的對照醫(yī)療器械。根據(jù)設(shè)計預(yù)期的臨床意義及試驗醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗類型(優(yōu)效/等效/非劣效)。

需考慮采用適當(dāng)?shù)膶φ辗绞揭员WC試驗組和對照組基線的一致性,如受試者隨機分組對照等。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素,如對受試者設(shè)盲及對第三方評價者設(shè)盲。如果可行,建議還應(yīng)對注射操作者設(shè)盲。

(三)產(chǎn)品適用范圍

本部分僅對于預(yù)期用途為糾正鼻唇溝皺紋的產(chǎn)品進(jìn)行討論。在產(chǎn)品的適用范圍中還需明確具體的注射層次(如:真皮組織淺層、真皮組織中層至深層、真皮組織深層至皮下淺層等)。

(四)臨床評價標(biāo)準(zhǔn)

1.主要有效性評價指標(biāo)

建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點上的對皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評價指標(biāo),若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評價指標(biāo)需提供充分依據(jù)。上述“有效率”一般定義為由獨立于注射操作者的專業(yè)人員評價的,皺紋嚴(yán)重程度的5分制分級(如WSRS)較術(shù)前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù),需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個評價鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。采用其他評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表的應(yīng)經(jīng)過驗證并建議向臨床機構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便進(jìn)行參考判斷分級。試驗方案中需明確采集數(shù)據(jù)的方法(如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判),需采取措施盡量減小其他因素(如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等)對評判結(jié)果造成的影響。

表1 評價鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度參考量表(示例)

分級

評價

特征描述

1

沒有可見的折紋;只見連續(xù)的皮膚紋線。

2

輕度

皺褶淺,但可見,呈輕微的凹痕;面部折紋細(xì)小。

3

中度

比較深的皺褶;面部折紋清晰;在一般情況下折紋可見。但當(dāng)伸展時折紋消失。

4

重度

非常長而深的皺褶;面部折紋顯著;伸展時有小于2mm的可見折紋。

5

極度

極其深而長的皺褶,嚴(yán)重?fù)p害面容;伸展時有24mm的清晰可見的V形折紋。

 

2.次要有效性評價指標(biāo)

次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者對全局美容效果的評價、受試者對全局美容效果的評價、除主要有效性評價觀察時間點外其他時間點的皺紋嚴(yán)重程度的評價等。

表2提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

表2 全局美容效果分級參考量表(示例)

分級

全局美容效果

1

改善非常明顯

2

改善明顯

3

有一定程度改善

4

沒有變化

5

比以前更糟

 

3.安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)建議包括副反應(yīng)(如硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、結(jié)節(jié)、肉芽腫、過敏等)、不良事件、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點的實驗室檢查(如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查)等。

4.其他功能性評價指標(biāo)

對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類、含量存在差異的,需在臨床試驗中設(shè)置相應(yīng)的功能性指標(biāo)進(jìn)行評價。

(五)臨床試驗持續(xù)時間及觀察時間點

臨床試驗的注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和觀察產(chǎn)品安全性所需的時間確定。觀察時間點的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察短期安全性的時間點(注射后1周或2周)、觀察療效隨時間變化情況的時間點,以及觀察長期安全性的時間點。建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補充注射的情況(按照產(chǎn)品說明書中的使用方法),應(yīng)從補充注射之日起開始計算觀察時間點。一般,未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間需不短于6個月。經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間需不短于1年。如果申請人所宣稱的效果保持時間長于上述時間,則需觀察到所宣稱的效果保持時間。如果申請人所宣稱的效果保持時間短于上述時間,則超過所宣稱的效果保持時間后主要進(jìn)行安全性評價。

(六)試驗樣本量

樣本量的確定需按照試驗?zāi)康?、試驗類型(?yōu)效、非劣效、等效)、主要有效性評價指標(biāo)、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求。此外,還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪,按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴大初始樣本量。

臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計計算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。計算樣本量時的參數(shù)選擇建議:

1.Ⅰ類錯誤概率α值不超過雙側(cè)0.05(即單側(cè)0.025);

2.Ⅱ類錯誤概率β值不超過0.2(即把握度至少達(dá)到80%);

3.若采用有效率作為主要有效性評價指標(biāo),當(dāng)試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的設(shè)計相似,預(yù)期具有相似的有效性時,非劣效界值建議不低于-10%。

需要注意的是,以上樣本量的計算是基于糾正鼻唇溝皺紋的預(yù)期用途。若申報產(chǎn)品的預(yù)期用途超出以上范圍,則需另外考慮樣本量的計算。另外,對于產(chǎn)品中添加藥物成分或其他功能性成分的,需以相應(yīng)的功能性指標(biāo)計算樣本量,并與以主要有效性評價指標(biāo)計算的樣本量進(jìn)行比較,取兩者之中較大的樣本量以保證主要有效性評價指標(biāo)和功能性指標(biāo)的臨床試驗數(shù)據(jù)均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

在確定樣本量時,還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。

(七)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途制訂。試驗組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。

(八)數(shù)據(jù)的分析和評價

1.基本信息的描述

需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù),明確所有受試者是否全部完成隨訪,完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需在臨床試驗報告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補充注射的情況(按照產(chǎn)品說明書中的使用方法),需在報告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數(shù)據(jù)集

全分析集(FAS):需包括所有入組實施了注射并至少進(jìn)行過一次有效性評價的受試者,無論其是否違背方案。FAS集對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補方法并論證其保守性,不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)。

符合方案集(PP):需包括所有入組實施了注射、完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴(yán)重違背方案的受試者。

安全集(SS):需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次安全性評價的受試者。

3.數(shù)據(jù)處理方法

需采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件(如:SAS、SPSS、SYSTAT)對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計。

4.基線的均衡性分析

需進(jìn)行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異,需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響;基線組間均衡性分析一般在FAS集的基礎(chǔ)上進(jìn)行。基線數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴(yán)重程度分級值等變量。

5.有效性評價

需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗預(yù)先設(shè)立的假設(shè)(優(yōu)效/等效/非劣效)是否成立。建議通過計算試驗組與對照組差值的雙側(cè)95%可信區(qū)間完成相應(yīng)的統(tǒng)計比較(例如:對于非劣效檢驗,應(yīng)將上述可信區(qū)間的下限與非劣效界值進(jìn)行比較,而不是僅對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)差異性的檢驗)。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。

對于產(chǎn)品中添加藥物成分或功能性成分與已上市器械中的有關(guān)成分種類、含量存在差異的,需在臨床試驗中對相應(yīng)的功能性指標(biāo)進(jìn)行假設(shè)檢驗。

對于次要評價指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計分析。另外,考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性,建議依據(jù)各觀察時間點上的皺紋嚴(yán)重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。

6.安全性評價

對于安全性指標(biāo)的統(tǒng)計分析需基于SS集,一般采用描述性統(tǒng)計分析和兩組之間的統(tǒng)計學(xué)差異性檢驗。需要對存在統(tǒng)計學(xué)顯著性差異的變量進(jìn)行討論,無論是使用器械前后的差異,還是實驗組與對照組之間的差異,均需分析其臨床意義以及與所使用器械的相關(guān)性。

需在臨床試驗報告中報告所有注射后發(fā)生的副反應(yīng)/并發(fā)癥(無論是否預(yù)期發(fā)生)和不良事件(無論是否認(rèn)為與試驗器械有關(guān))。報告不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、詳細(xì)內(nèi)容和嚴(yán)重程度,并分析其與產(chǎn)品的關(guān)系。對于所采取的措施、持續(xù)時間和最終結(jié)果需予以明確。

三、輔助支持性臨床資料

如適用,建議申請人在申請注冊時提交申報產(chǎn)品在境外其他國家或地區(qū)上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等,以作為輔助支持性的臨床資料。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)

2.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號)

3.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年43號)

4.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號)

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號)

6.《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號)

7.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號)

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。


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