2023年4月28日,上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布2022年度第二類有源醫(yī)療器械首次注冊技術審評常見問題分析,2022年上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心共計受理第二類有源醫(yī)療器械首次注冊92件,其中91件進行了發(fā)補,最常見的問題為:產(chǎn)品技術要求、研究資料、綜述資料。一起來了解上海市第二類有源醫(yī)療器械注冊審評常見問題有哪些。
2023年4月28日,上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布2022年度第二類有源醫(yī)療器械首次注冊技術審評常見問題分析,2022年上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心共計受理第二類有源醫(yī)療器械首次注冊92件,其中91件進行了發(fā)補,最常見的問題為:產(chǎn)品技術要求、研究資料、綜述資料。一起來了解上海市第二類有源醫(yī)療器械注冊審評常見問題有哪些。
一、上海第二類醫(yī)療器械注冊(首次注冊)審評發(fā)補意見分布情況
91件首次注冊發(fā)補涉及68家企業(yè),發(fā)補意見主要集中在綜述資料、研究資料、臨床評價、產(chǎn)品技術要求和產(chǎn)品說明書五部分(見圖一),其中綜述資料發(fā)補率67%,研究資料發(fā)補率90.2%,臨床評價發(fā)補率62%,產(chǎn)品技術要求發(fā)補率93%,產(chǎn)品說明書發(fā)補率62%。
圖一:首次注冊審評主要發(fā)補意見分布情況
二、首次注冊審評常見問題分析
1、注冊單元及產(chǎn)品管理類別問題
根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》,產(chǎn)品技術原理、結構組成、性能指標、適用范圍不同時,原則上劃分為不同注冊單元。例如電子鼻咽喉鏡,需要詳述不同型號的差異,包括原材料、結構組成等,用于判斷是否為同一注冊單元。部分產(chǎn)品管理類別不明確,有些產(chǎn)品屬于三類醫(yī)療器械或不屬于醫(yī)療器械,需進行分類界定,建議企業(yè)在提交資料前進行分類界定明確產(chǎn)品管理類別。
2、綜述資料常見問題
企業(yè)應當根據(jù)《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》,編寫申報產(chǎn)品的綜述資料,存在主要問題如下:
(1)產(chǎn)品作用機理:未詳細描述產(chǎn)品的工作原理,未提供產(chǎn)品的工作原理圖,未描述功能的具體實現(xiàn)方式;產(chǎn)品原理的描述與產(chǎn)品檢驗報告中的描述不一致。
(2)結構組成:未明確具體描述產(chǎn)品的結構組成(包括附件、選配件);未提供各部件的詳細規(guī)格;未提供內(nèi)部結構示意圖和電路圖及說明(如,部件照片、軟件的界面、功能、輸出報告描述);產(chǎn)品結構組成與提供的產(chǎn)品照片中的組成不一致;未對不同型號的產(chǎn)品在結構組成上的差異進行詳細描述。
(3)型號規(guī)格:未明確申報的產(chǎn)品型號和包含的部件型號之同的配置關系;對于存在多型號規(guī)格(配置)的產(chǎn)品,未明確產(chǎn)品型號劃分、未明確各型號規(guī)格的區(qū)別和差異(如:結構、功能、性能指標等);對申報產(chǎn)品中在結構特征上有明顯區(qū)別的產(chǎn)品,企業(yè)未在產(chǎn)品型號命名規(guī)則上予以區(qū)分。
(4)適用范圍:未明確適用范圍;產(chǎn)品適用范圍超出《醫(yī)療器械分類目錄》中對于相應分類的描述;產(chǎn)品適用范圍的表述與配用主機的適用范圍表述不一致;特定產(chǎn)品適用范圍的內(nèi)容中未明確適用人群的范圍,如年齡、體重等要求。
(5)軟件相關:軟件功能表述不清晰,相關功能的臨床用途和意義不明確;未按照軟件指導原則規(guī)范制定軟件發(fā)布版本與版本軟件命名規(guī)則;未明確軟件算法、數(shù)學模型的原理和臨床依據(jù),包括計算分析處理過程等內(nèi)容;軟件描述文檔未按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查技術指導原則》(2022年修訂版)進行完善;未詳細描述軟件所有的交付內(nèi)容和形式;未對軟件安裝和部署方式進行介紹;未詳細描述軟件架構(如BS、CS)的實現(xiàn)方式;未對軟件中使用的現(xiàn)成軟件進行介紹。
3、研究資料常見問題
(1)性能研究:提供的產(chǎn)品性能指標、產(chǎn)品技術要求的編制說明的確定依據(jù)不清晰不明確;強制性標準內(nèi)容引用不完整,對不適用條款未給出不適用的理由;例如心電記錄儀未詳細說明產(chǎn)品對強制性標準YY0885各條款的符合性,未對不適用條款給出理由。
(2)軟件研究:應按照《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則(2022年修訂版)》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則(2022年修訂版)》提交產(chǎn)品軟件研究資料和網(wǎng)絡安全資料,存在主要問題如下:①未對軟件安全級別進行詳細描述,安全級別判定理由不合理,未根據(jù)軟件安全性級別提交相應資料;②軟件核心功能、核心算法描述過于簡單,缺少測量準確性研究和驗證資料;③軟件描述文檔中軟件版本信息與檢驗報告不一致。④錯誤認定產(chǎn)品不含軟件或不涉及網(wǎng)絡安全。
(3)生物學研究:研究存在的主要問題有:未考慮微生物性能,未明確與患者及使用者接觸部件的材料性質(zhì)等。
(4)有效期和包裝研究:存在的主要問題有:未根據(jù)產(chǎn)品特點合理選擇使用期限評價路徑,評價方法不清晰;有效期研究資料中未見部分不可更換部件使用壽命相關資料。
4、臨床評價資料常見問題
(1)免臨床評價目錄(以下簡稱目錄)內(nèi)產(chǎn)品:與境內(nèi)已注冊產(chǎn)品的對比不全面,未考慮主要性能指標、軟件功能等方面差異;對工作原理、結構組成、實現(xiàn)方式等顯著性差異分析不充分,不能證明兩者具有基本等同性;缺少對比產(chǎn)品注冊批件或說明書等支持性資料。
(2)通過同品種器械開展評價:如提交的同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)欠缺可比性和充分性,未充分考慮適用范圍、技術特征以及生物學特性的差異,不能證明兩者具有廣泛相似性;提交的臨床文獻中缺少同品種產(chǎn)品信息,未說明兩者相關性;臨床文獻無實質(zhì)內(nèi)容,也未開展對比測試或驗證;未對文獻數(shù)據(jù)進行分析,也未評估其對申報產(chǎn)品性能與安全性論證的貢獻。
(3)通過臨床試驗開展評價:如臨床試驗過程中對申報器械的使用操作與產(chǎn)品說明書不完全一致,未給出解釋;適用范圍描述有待規(guī)范,臨床試驗評價指標與企業(yè)主張的臨床適用范圍有顯著差異;有效性評價采用評分表形式,但未提供確立依據(jù);未對剔除病例、離群值進行合理分析;適應癥表述不清晰不明確,未闡述不同病種病例數(shù)的統(tǒng)計學考慮。
5、產(chǎn)品技術要求常見問題
產(chǎn)品技術要求遵循的原則有《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》、適用的強制性國家/行業(yè)標準、推薦性國家/行業(yè)標準(推薦采用)。產(chǎn)品技術要求存在問題:
(1)缺少部分性能指標、指標不合理;
(2)缺少軟件功能,軟件功能描述不清晰;
(3)軟件版本、命名規(guī)則不完整、缺少典型運行環(huán)境;
(4)附錄中缺少必要的內(nèi)容,如缺少非標體模,工裝、測試軟件等信息;
(5)檢驗方法不合理,不明確;
(6)編寫不規(guī)范,如缺少標準年代號、未按最新版《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》編寫;
(7)引用標準的問題,如標準條款引用不全,未識別出產(chǎn)品適用的標準;
(8)結構組成不完整、型號規(guī)格劃分不清晰。
6、產(chǎn)品說明書常見問題
醫(yī)療器械產(chǎn)品說明書可參考以下具體文件《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》、標準(強標、專標)及注冊技術審查指導原則對說明書的要求。常見問題如下:
(1)說明書中描述內(nèi)容與綜述資料、研究資料不一致;
(2)說明書中性能指標與產(chǎn)品技術要求不一致;
(3)未涵蓋《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》中要求的內(nèi)容或描述不清晰。
(4)說明書內(nèi)容未在技術要求中體現(xiàn)
(5)未涵蓋注冊技術審查指導原則及國標行標中要求的內(nèi)容。
7、醫(yī)療器械注冊檢驗報告常見問題
送檢樣品應為成品,檢驗報告上條款應與產(chǎn)品技術要求一致,并在具備醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的檢驗機構進行注冊檢驗。常見問題如下:
(1)送檢樣品不能覆蓋所有型號規(guī)格,除選擇典型型號進行全性能檢驗外,還應選擇其他型號進行差異性檢驗;
(2)提交的經(jīng)檢測機構蓋章的產(chǎn)品技術要求與注冊提交的產(chǎn)品技術要求不一致。
(3)以注冊人形式申報的產(chǎn)品,檢驗報告中的制造商與申報資料不一致。
三、 對上海市第二類有源醫(yī)療器械首次注冊的建議
本文對2022年上海市第二類有源醫(yī)療器械首次注冊常見發(fā)補問題進行了梳理與分析,其中最常見的問題為:產(chǎn)品技術要求、研究資料、綜述資料。
在產(chǎn)品技術要求部分,應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》撰寫產(chǎn)品技術要求,注重產(chǎn)品技術要求編寫的規(guī)范性。醫(yī)療器械產(chǎn)品應當符合醫(yī)療器械強制性國家標準和強制性行業(yè)標準。產(chǎn)品技術要求中包含的性能指標要完善,并覆蓋產(chǎn)品的功能,否則可能會涉及補檢。
關于研究資料,建議企業(yè)根據(jù)《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》進行編寫,根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術特征,提供研究綜述,逐項描述所開展的研究,提供相應的研究資料。研究資料應當包括產(chǎn)品性能指標的確定依據(jù)、設計輸入來源等內(nèi)容。研究資料應當足夠充分,能夠證明產(chǎn)品的安全性和有效性。特別對于包含軟件組件的產(chǎn)品,應當根據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則(2022年修訂版)》的要求提交產(chǎn)品軟件研究資料,如涉及網(wǎng)絡安全,還應根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則(2022年修訂版)》的要求提供相應網(wǎng)絡安全研究資料。
綜述資料部分,企業(yè)應當詳細描述產(chǎn)品的工作原理、結構組成、適用范圍、功能的具體實現(xiàn)方式等內(nèi)容,讓審評人員對產(chǎn)品能有整體的把握和了解,使產(chǎn)品的風險能更清晰地被識別。
關于說明書和標簽,企業(yè)應認真研讀《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》,按規(guī)定編制說明書和標簽,規(guī)范表述產(chǎn)品規(guī)格型號、適用范圍、適用人群、注意事項和禁忌癥等。說明書與研究資料、產(chǎn)品技術要求等其他申報資料的內(nèi)容要保持一致。