經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾產(chǎn)品在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品，在國家藥監(jiān)局公布的創(chuàng)新醫(yī)療器械時，有數(shù)個相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械審批通道?？紤]到產(chǎn)品的創(chuàng)新新，多數(shù)醫(yī)療器械注冊人都是摸石頭過河，因此，本文為大家介紹FDA已上市經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評價情況。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾產(chǎn)品在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品，在國家藥監(jiān)局公布的創(chuàng)新醫(yī)療器械時，有數(shù)個相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械審批通道?？紤]到產(chǎn)品的創(chuàng)新新，多數(shù)醫(yī)療器械注冊人都是摸石頭過河，因此，本文為大家介紹FDA已上市經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評價情況。
經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾及可操控導(dǎo)引導(dǎo)管MitraClip System
MitraClip System是首個在FDA獲批的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，在開展了EVEREST I Feasibility可行性研究后，2005年開始了EVEREST II RCT（以下簡稱RCT）研究。該臨床研究的對照組為外科手術(shù)，受試者為預(yù)期接受二尖瓣外科手術(shù)的人群。試驗(yàn)過程中，部分重度二尖瓣反流患者經(jīng)醫(yī)生判斷由于外科手術(shù)風(fēng)險過高而無法入組RCT研究，因此2007年該項(xiàng)目補(bǔ)充開展了EVEREST II HRR（以下簡稱HRR）單臂臨床研究，并入組二尖瓣外科手術(shù)高風(fēng)險人群，RCT和HRR同步篩選受試者。RCT和HRR完成入組后， Continued Access Registry REALISM于2009年啟動，該研究包含兩個隊(duì)列：外科手術(shù)高風(fēng)險隊(duì)列（以下簡稱HR）和非外科手術(shù)高風(fēng)險隊(duì)列，該研究可供醫(yī)生和患者在MitraClip System注冊申報(bào)期間繼續(xù)使用該產(chǎn)品的同時，申辦方也可繼續(xù)收集安全性和有效性數(shù)據(jù)。
根據(jù)FDA公開的審評信息，盡管RCT研究證實(shí)MitraClip System可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流，但有效性不及外科手術(shù)（具體臨床試驗(yàn)結(jié)果見表1），因此該臨床研究不足以支持MitraClip System在手術(shù)候選人群中使用。
圖1 EVEREST II RCT臨床試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)
a. MAEs是包括死亡、心肌梗死（MI）、修復(fù)或置換手術(shù)失敗而導(dǎo)致的再手術(shù)、不良事件導(dǎo)致的非計(jì)劃心血管手術(shù)、中風(fēng)、腎功能衰竭、深部創(chuàng)口感染、連續(xù)48小時通氣、胃腸道（GI）并發(fā)癥導(dǎo)致的手術(shù)、新發(fā)的持續(xù)性房顫、敗血癥以及輸注2個及以上單位的血液等臨床事件的復(fù)合指標(biāo)。
b. 此處p值是基于非劣效界值為-31%計(jì)算出來的，然而由于非劣效界值過大，該結(jié)果不意味著存在非劣效性結(jié)論。
c. 申辦方雅培預(yù)設(shè)的終點(diǎn)
d. FDA預(yù)設(shè)的終點(diǎn)
申請人通過與FDA和臨床專家探討，MitraClip System在2011年4月縮窄了申報(bào)范圍，只針對因外科手術(shù)風(fēng)險過高而無法接受治療的退行性二尖瓣反流（Degenerative Mitral Regurgitation，DMR）和功能性二尖瓣反流（Functional Mitral Regurgitation，F(xiàn)MR）患者。HRR和REALISM HR（REALISM非外科手術(shù)高風(fēng)險隊(duì)列于2011年9月暫停入組）兩個單臂臨床研究針對這部分人群開展，但是存在局限性，包括：二尖瓣反流病因的異質(zhì)性、數(shù)據(jù)合并、事后設(shè)置對照組（杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)庫中65例外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者）、事后分析、數(shù)據(jù)可靠性以及難以定義受試者的手術(shù)風(fēng)險。
在2013年3月20日的專家咨詢會上，與會專家認(rèn)為EVEREST II HRR和REALISM HR研究中351名患者的臨床數(shù)據(jù)合理地證明了MitraClip System在外科手術(shù)高風(fēng)險人群中的使用是安全的。然而，由于上述的局限性，尤其是受試者手術(shù)風(fēng)險定義和二尖瓣反流病因的異質(zhì)性，大部分專家咨詢小組成員無法得出有效性的結(jié)論。會后，F(xiàn)DA與申請人共同決定使用HRR和REALISM HR入組的外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者來評價MitraClip System的風(fēng)險受益，因?yàn)榻?jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對緣修復(fù)術(shù)對DMR患者減少二尖瓣反流的價值更為明確。DMR是一種瓣膜出現(xiàn)的“機(jī)械故障”，目前尚無有效藥物手段來降低DMR導(dǎo)致的二尖瓣反流，只能用“機(jī)械”的方法來矯正。但對于FMR來說，最佳藥物治療有一定受益，因?yàn)镕MR繼發(fā)于左心室功能障礙，而左心室功能障礙可以通過藥物治療、血運(yùn)重建和/或心臟再同步治療得到改善。因此，MitraClip System在FMR中的臨床受益無法通過現(xiàn)有的單臂研究結(jié)果來確定。
最終，通過對EVEREST II、HRR和REALISM中127例外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MitraClip System用于二尖瓣原發(fā)性異常（退行性二尖瓣反流）導(dǎo)致的顯著癥狀性二尖瓣反流（MR≥3+）病例，經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)確診，存在二尖瓣手術(shù)高風(fēng)險的患者。
針對FMR，MitraClip System在2012年12月開展了COAPT研究，在美國和加拿大的78個中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流，并且在最大藥物治療劑量下仍有癥狀的心力衰竭患者。受試者被隨機(jī)分至接受經(jīng)導(dǎo)管緣對緣修復(fù)術(shù)聯(lián)合指南導(dǎo)向藥物治療組（MitraClip System + GDMT）或僅接受指南導(dǎo)向藥物治療（GDMT）組。試驗(yàn)的主要有效性終點(diǎn)是兩年內(nèi)的心衰住院率，主要安全性終點(diǎn)是12個月內(nèi)無器械相關(guān)安全性事件發(fā)生的概率?；贑OAPT研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MitraClip System用于使用最大劑量的指南導(dǎo)向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者。
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