近年來,我國醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管工作取得了一定成效。然而,醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管中仍然存在一些問題:如開展臨床試驗的醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)量較多,監(jiān)管職責不明確,臨床試驗工作缺乏技術性指導,臨床試驗申辦方、研究者及合同研究組織缺乏合規(guī)意識。
摘要: 近年來,我國醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管工作取得了一定成效。然而,醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)管中仍然存在一些問題:如開展臨床試驗的醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)量較多,監(jiān)管職責不明確,臨床試驗工作缺乏技術性指導,臨床試驗申辦方、研究者及合同研究組織缺乏合規(guī)意識。本文對2016年至今2018年總局三年內(nèi)的醫(yī)療器械臨床抽檢公告進行了總結(jié)。
一、硝煙彌漫的戰(zhàn)場
2016年，CFDA抽取20個項目開展臨床試驗現(xiàn)場檢查，8個存在真實性問題。
2017年，CFDA抽取19個項目開展臨床試驗現(xiàn)場檢查，3個存在真實性問題。
2018年，截止目前，CFDA抽取20個項目開展臨床試驗現(xiàn)場檢查，9個有合規(guī)性問題，未公布有真實性問題（請注意第二批10個項目結(jié)果尚未公布，但我司項目已傳佳績）。
各省局臨床核查也已開展多年，如廣東、北京、上海、江蘇、廣西、浙江、湖南、天津、遼寧、河南、安徽、四川、山西……
不幸的是：在核查通告中，我們不難發(fā)現(xiàn)IVD問題較多，是“重災區(qū)”。
我們還發(fā)現(xiàn)：目前開展的臨床試驗監(jiān)督抽查不僅關注的是在注冊項目，還包括備案后現(xiàn)處于試驗中的項目。
由此可見，監(jiān)管部門對臨床核查有著強大的決心、恒心、專心。
寫到此，心情沉重，小編覺得“質(zhì)量保證，準時交付”不僅是我們給客戶、公司的承諾，更是我們部門給自己的“軍令狀”：
a）確保臨床進度時，同時也要做好質(zhì)量控制和質(zhì)量保證；
b）法規(guī)要求絕不是“優(yōu)秀線”，勉強算上“及格線”；
c）臨床試驗的質(zhì)量不是操作出來的，而是設計出來的；
d）加強臨床試驗管理，才能保證試驗規(guī)范，才能使得產(chǎn)品安全性和有效性可信，才能維護好受試者的權益。
二、臨床試驗質(zhì)量控制法規(guī)依據(jù)
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的決定 (國令第680號)
《體外診斷試劑注冊管理辦法》(局令第5號)
《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(局令第4號)
《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第 25號）
《體外診斷試劑臨床實驗指導原則》（2014年16號通告）
《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》（2018年11月22日）
《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）(廢止）
《總局關于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告》（2016年第98號）
《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則的通知》（藥監(jiān)綜械注〔2018〕45號）
三、臨床試驗監(jiān)督抽查內(nèi)容
目前臨床監(jiān)督抽查主要是圍繞臨床試驗的真實性和合規(guī)性開展。依據(jù) 2018年11月28日發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》（藥監(jiān)綜械注〔2018〕45號），根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的問題，檢查結(jié)果按以下原則判定。
3.1 有以下情形之一的，判定為存在真實性問題：
（1）編造受試者信息、主要試驗過程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測數(shù)據(jù)等臨床試驗數(shù)據(jù)，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的；
（2）臨床試驗數(shù)據(jù)，如入選排除標準、主要療效指標、重要的安全性指標等不能溯源的；
（3）試驗用醫(yī)療器械不真實，如以對照用醫(yī)療器械替代試驗用醫(yī)療器械、以試驗用醫(yī)療器械替代對照用醫(yī)療器械，以及以其他方式使用虛假試驗用醫(yī)療器械的；
（4）瞞報與臨床試驗用醫(yī)療器械相關的嚴重不良事件和可能導致嚴重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的；
（5）注冊申請的臨床試驗報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗機構(gòu)保存的臨床試驗報告中的數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的；
（6）注冊申請的臨床試驗統(tǒng)計分析報告中數(shù)據(jù)與臨床試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗小結(jié)中數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評價結(jié)果的；
（7）其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實性的情形。
3.2 未發(fā)現(xiàn)真實性問題的，但臨床試驗過程不符合醫(yī)療器械臨床試驗相關規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問題。
3.3 未發(fā)現(xiàn)上述問題的，判定為符合要求。
四、監(jiān)督抽查總結(jié)
下圖是2016~2018年臨床監(jiān)督抽查公告中的常見問題分析。其中“核心文件”的整理是最令人頭疼的，此外，“物資管理”、“試驗數(shù)據(jù)”也是臨床真實性核查中最常見的問題。
“核心文件”——藥監(jiān)局是有發(fā)目錄清單的（總局關于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告（2016年第58號）：附件6.醫(yī)療器械臨床試驗應當保存的基本文件目錄）。文件工作是最基本的工作，實際檢查出來的情況確讓人堪憂。如果連“文件工作”都做不好，藥監(jiān)局的老師們?nèi)绾蜗嘈排R床試驗的合規(guī)性、真實性呢？
基于此，也請大家延伸思考2個問題：
a) 每一個臨床試驗參與者，會不會是另一個臨床試驗的受試者呢？
b) 每一個臨床試驗參與者，會不會又是另一個產(chǎn)品經(jīng)過臨床試驗并被批準上市的最終使用者呢？
“物資管理”和“試驗數(shù)據(jù)”——均可以通過文件和記錄體現(xiàn)。《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（25號令）》要求如下：
第78條所述“臨床試驗結(jié)束時，研究者應當確保完成各項記錄、報告。同時，研究者還應當確保收到的試驗用醫(yī)療器械與所使用的、廢棄的或者返還的數(shù)量相符合，確保剩余的試驗用醫(yī)療器械妥善處理并記錄存檔”；
第80條所述“在臨床試驗中，研究者應當確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄，并認真填寫病例報告表”；
第82條所述“申辦者應當準確、完整地記錄與臨床試驗相關的信息”。
通告中顯示不少項目缺失研究產(chǎn)品“交接記錄”、“運輸記錄”、“儲存條件”、“分發(fā)記錄”、“使用記錄”、“回收/銷毀記錄”，甚至還有記錄顯示試驗用樣本“已經(jīng)超過有效期”，我們不禁要問“真的有做過臨床試驗嗎？”
另外，同一個項目在不同臨床試驗機構(gòu)被檢查出的問題基本是一致的。究其根本原因，需要考慮下是否是——臨床試驗申辦方及其代表（如CRO）對于臨床試驗態(tài)度的問題了——有些文件不是有就行了，如果忽略了時間關系和邏輯順序，那么低級錯誤就會頻繁發(fā)生。
隨著監(jiān)管力度越嚴，如果大家還是抱有僥幸心理并企圖蒙混過關，總有一天會自食惡果，因為“出來混終是要還的”。
小編在工作中無意發(fā)現(xiàn)，有些機構(gòu)老師根據(jù)通告做了《申辦方與醫(yī)院“黑名單”》，聲稱不與他們合作。碰到這種中心，小編認為還是應該好好珍惜，當以自勉，互相學習，早日進步為宜。
五、通告案例問題歸納
5.1 臨床試驗機構(gòu)方面
未經(jīng)審核同意在臨床試驗機構(gòu)以外場所進行試驗。
5.2 臨床試驗中實施者/申請人的職責履行情況
有非臨床試驗機構(gòu)人員參與試驗設備操作。
5.3 臨床試驗的批準備案情況
(1) 研究者未全程參與臨床試驗方案的制定過程；
(2) 臨床試驗方案修訂未經(jīng)醫(yī)院倫理委員會、申辦方、主要研究者批準；
(3) 方案無主要研究者、統(tǒng)計學負責人簽字或無機構(gòu)蓋章；
(4) 方案無臨床試驗主管部門意見、蓋章。
5.4 倫理審查方面
(1) 倫理委員會批準的知情同意書、CRF內(nèi)容與執(zhí)行的知情同意書、CRF內(nèi)容不一致；
(2) 需要快審資料，未提供主審委員的快審審查意見；
(3) 倫理批件未見倫理委員會會議簽到表；
(4) 倫理批件未標明臨床試驗方案和知情同意書的版本號；
(5) 知情同意書中缺少風險告知內(nèi)容；
(6) 無合理理由家屬代簽知情同意書。
5.5 臨床試驗準備情況
(1) 未按照試驗用醫(yī)療器械的預期用途進行方案設計；
(2) 臨床試驗方案編制不嚴謹，前后不一致或者相互矛盾；
(3) 《醫(yī)療器械臨床試驗須知》中無受試產(chǎn)品的技術指標等；
(4) 病例未按照統(tǒng)計學原理進行選取，且抽查病例的干擾病例指標無法溯源；
(5) 未根據(jù)臨床試驗方案制定標準操作規(guī)程；
(6) 未提供臨床試驗質(zhì)控品交接和檢測記錄；
(7) 未提供對照產(chǎn)品的相關資質(zhì)文件；
(8) 多中心試驗中，參比試劑不同；
(9) 臨床試驗記錄、表格、文件等資料未簽署具體意見或未蓋章。
5.6 臨床試驗實施情況
(1) 未嚴格按照制定的臨床試驗方案開展試驗；
(2) 受試者入組前未按方案要求完成全部檢測；
(3) 未開展預實驗;
(4) 監(jiān)查方案可操作性不強，未能在監(jiān)查中及時發(fā)現(xiàn)問題。
(5) 未記錄合并用藥；
(6) 臨床試驗樣本的存儲條件與實際不一致；
(7) 對比試劑的適用機型與試驗用儀器不符。
5.7 臨床試驗數(shù)據(jù)管理
(1) 原始病歷中相關記錄不全；
(2) 臨床試驗相關圖像評估記錄不全；
(3) 病例臨床試驗原始記錄未記錄修改原因和時間；
(4) 樣本無篩選記錄；
(5) 項目培訓記錄不完全或缺失；
(6) 監(jiān)查記錄不完全或缺失；
(7) 病例報告表記錄不符合要求；
(8) 病例報告表表中數(shù)據(jù)與原始記錄不一致；
(9) 臨床試驗檢測數(shù)據(jù)無操作者、復核者簽字確認等；
(10) 漏報不良事件、嚴重不良事件、器械缺陷等；
(11) 剔除數(shù)據(jù)無依據(jù)和說明；
(12) 未記錄受試產(chǎn)品的失效日期等；
(13) 臨床試驗用設備使用記錄缺失。
5.8受試產(chǎn)品的管理
(1) 通過現(xiàn)場檢查和調(diào)取注冊申請資料還發(fā)現(xiàn)，該注冊申請項目在開展臨床試驗前未提交該產(chǎn)品的型式試驗報告；
(2) 未提供受試產(chǎn)品、對照產(chǎn)品的分發(fā)和回收記錄；
(3) 儀器交接記錄未保留快遞單號；
(4) 試驗用樣本試劑交付給臨床試驗機構(gòu)時已經(jīng)超過有效期。
5.9 臨床試驗用樣本的管理
(1) 樣本重復使用，未提供相應說明；
(2) 樣本采集、儲存、分發(fā)、使用、留樣、銷毀記錄不完全或缺失；
(3) 樣本類型不符、無法追溯。
5.10 申報資料的情況
(1) 倫理委員會保存的方案與注冊申報材料中的方案病例數(shù)和病例分配不一致；
(2) 提交的注冊申請中的臨床試驗方案、報告與臨床試驗機構(gòu)保存的臨床試驗方案、報告簽章不一致；
(3) 臨床試驗用產(chǎn)品與注冊申報資料的臨床試驗方案和試驗報告中的產(chǎn)品為不一致；
(4) 部分臨床數(shù)據(jù)與現(xiàn)場提供的統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)不一致等；
(5) 統(tǒng)計分析報告表未對剔除病例做出說明等；
(6) 臨床機構(gòu)保存的可溯源的隨訪例數(shù)與注冊申報資料的臨床試驗總結(jié)報告隨訪例數(shù)不一致。