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醫(yī)療器械法規(guī)、注冊、臨床、體系認(rèn)證、信息系統(tǒng)一站式服務(wù)
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敷料類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的基本要求和常見問題
發(fā)布日期:2019-07-08 23:08瀏覽次數(shù):7476次
據(jù)統(tǒng)計(jì),目前市面上有存在超過2400種醫(yī)用敷料,如何選擇合適的敷料是醫(yī)護(hù)人員常常遇到的問題。關(guān)于敷料國內(nèi)外有大量研究,為便于分類,2005年英國皇家護(hù)理學(xué)院(Royal?College?of?Nursing)壓瘡指南將敷料分為五大類:即接觸性敷料、主動性敷料、被動性敷料、互動性敷料和抗菌性敷料。

  我國敷料產(chǎn)品的產(chǎn)量增長迅猛,但目前國產(chǎn)產(chǎn)品仍以傳統(tǒng)敷料為主,如何開發(fā)出安全有效的新型敷料產(chǎn)品成為熱點(diǎn),近年來針對相關(guān)產(chǎn)品的咨詢?nèi)找嬖龆唷?/span>

  本文結(jié)合作為第三類醫(yī)療器械管理的敷料類產(chǎn)品的技術(shù)審評和咨詢情況,歸納和分析了該類產(chǎn)品的臨床研究基本要求和常見問題,以期為臨床研究人員和注冊人員在開展該類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)和撰寫申報(bào)注冊資料臨床部分提供參考。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn).jpg

  一、敷料臨床資料提交的路徑

  敷料的臨床研究應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律,通過科學(xué)的過程來評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險(xiǎn),最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性。目前,該類產(chǎn)品臨床資料提交路徑主要有以下三種:

 ?。ㄒ唬┟庥谶M(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品

  根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄,聚氨酯泡沫敷料、藻酸鹽敷料、藻酸鹽填充條、水膠體敷料、親水性纖維敷料、水膠體油紗等符合豁免條件的敷料類產(chǎn)品,可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn),在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的臨床部分,可提交擬申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄所述內(nèi)容的對比資料,以及擬申報(bào)產(chǎn)品與免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第三類醫(yī)療器械目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。但豁免情況不包括以下情況:(1)適應(yīng)證宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品;(2)宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品;(3)含有活性成分的產(chǎn)品:如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等;(4)其它新型產(chǎn)品。

 ?。ǘ?同品種產(chǎn)品臨床評價(jià)

  對于不符合豁免條件的敷料,可在滿足注冊法規(guī)要求的前提下,可按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價(jià),并按照該指導(dǎo)原則要求出具評價(jià)報(bào)告,或通過臨床試驗(yàn)來論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

  根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[1],對于通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)的要求中,明確數(shù)據(jù)應(yīng)是合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)?!妒称匪幤繁O(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知》[2]基于數(shù)據(jù)應(yīng)合法獲得,規(guī)定依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》第六條開展臨床評價(jià)的,如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料,應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書?!夺t(yī)療器械注冊管理法規(guī)解讀之五》[3]對于醫(yī)療器械臨床評價(jià)數(shù)據(jù)授權(quán)要求進(jìn)行了進(jìn)一步解讀,對于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開數(shù)據(jù)等提出授權(quán)要求,以保證數(shù)據(jù)來源的合法性;使用公開發(fā)表的數(shù)據(jù),如公開發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)、信息等,不需取得授權(quán)。

 ?。ㄈ╅_展臨床試驗(yàn)研究

  對于不符合豁免條件亦無法進(jìn)行同品種產(chǎn)品臨床評價(jià)的敷料,可開展臨床試驗(yàn)研究。申請人開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)需遵循《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。

  二、 敷料類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的基本要求

  在進(jìn)行敷料臨床試驗(yàn)研究之前,應(yīng)明確其臨床作用機(jī)理、對傷口的預(yù)期作用效果,可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)和可能出現(xiàn)的不良事件,并在臨床試驗(yàn)時(shí)予以充分考慮。對于所宣稱的產(chǎn)品功效,申請人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。敷料臨床試驗(yàn)的基本要求至少包括(不限于)以下內(nèi)容:

 ?。ㄒ唬┡R床試驗(yàn)?zāi)康暮皖愋?/span>

  醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是對申請注冊的敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計(jì)類型,對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時(shí)的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評估,為臨床試驗(yàn)確定重點(diǎn),也為確定產(chǎn)品上市后,產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)證提供臨床試驗(yàn)證據(jù)。建議采用隨機(jī)、對照、前瞻性研究設(shè)計(jì)。

  不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時(shí)間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異,針對不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù),來支持申報(bào)的預(yù)期用途。

 ?。ǘ┭芯咳巳?/span>

  臨床試驗(yàn)研究人群的選擇,取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗(yàn)開始之前,首先應(yīng)根據(jù)敷料的特性和作用機(jī)理確定臨床應(yīng)用時(shí)的適應(yīng)證人群,即患有某種類型傷口的患者,并根據(jù)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和可能的影響因素,制定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外,還應(yīng)該考慮可能對臨床效果評價(jià)產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進(jìn)行控制。另外,需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時(shí)的禁忌人群,如對敷料所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

 ?。ㄈφ战M選擇

  建議選擇已上市的、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品,并說明選擇的依據(jù),對照組和試驗(yàn)組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚,在采集臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)時(shí),要有防止主觀傾向性的措施,必要時(shí)可請第三方作為試驗(yàn)終點(diǎn)的判定者。

 ?。ㄋ模┰u價(jià)指標(biāo)

  敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類:改善傷口愈合;改善傷口護(hù)理。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途,選擇相應(yīng)的評價(jià)指標(biāo)。對于宣稱具有某項(xiàng)功能的產(chǎn)品(如促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等),應(yīng)比較試驗(yàn)組與對照組的差異是否具有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

  在臨床試驗(yàn)過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視,并統(tǒng)計(jì)不良事件發(fā)生率及程度。對試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析,將可能與敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報(bào)告,并以分組列表方式直觀表示,所列表應(yīng)按不良事件累計(jì)系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用敷料的因果關(guān)系。

 ?。ㄎ澹┡R床終點(diǎn)的評估和量化

  對臨床試驗(yàn)來講,評估臨床終點(diǎn)的方法應(yīng)預(yù)先確定,并在臨床試驗(yàn)整個(gè)過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點(diǎn)的時(shí)間,應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點(diǎn)、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗(yàn)過程中需要定期對傷口進(jìn)行測量,傷口的評分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ),臨床試驗(yàn)可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。

  三、敷料臨床試驗(yàn)的常見問題

  (一) 如何選擇臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)

  不同傷口的病因不同,病程發(fā)展不同,預(yù)期的愈合時(shí)間亦不同,應(yīng)根據(jù)具體的創(chuàng)面情況,選擇適合的臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn)。一般是選擇創(chuàng)面完全閉合作為臨床試驗(yàn)的觀察終點(diǎn),但鑒于一種類型的敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個(gè)周期,可也選擇創(chuàng)面未完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn)[4],記錄創(chuàng)面閉合率,觀察創(chuàng)面愈合速度,說明各觀察時(shí)間點(diǎn)和觀察終點(diǎn)選擇的依據(jù),并評估使用敷料后對整個(gè)創(chuàng)面愈合周期的影響。

 ?。ǘ┤绾未_定臨床試驗(yàn)的評價(jià)指標(biāo)

  評價(jià)指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo),對不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施,以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)過程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

  1.有效性評價(jià)指標(biāo)(不限于此):

 ?。?)主要療效評價(jià)指標(biāo):創(chuàng)面閉合率

  創(chuàng)面閉合率=(治療前創(chuàng)面面積-治療后創(chuàng)面面積)/治療前創(chuàng)面面積×100%。

  若選擇創(chuàng)面完全閉合的時(shí)間點(diǎn)作為臨床試驗(yàn)觀察終點(diǎn),應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時(shí)間?!巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù),創(chuàng)面閉合時(shí)間是指創(chuàng)面閉合率達(dá)100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時(shí)間,則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標(biāo)進(jìn)行測定,并進(jìn)行研究。

  (2)次要療效評價(jià)指標(biāo):如傷口感染發(fā)生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量(如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺、皮膚斑紋或色澤的正?;┑取?/span>

  2.安全性評價(jià)指標(biāo)(不限于此):

 ?。?)全身/局部反應(yīng)及安全性

  試驗(yàn)過程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/粘膜有無刺激性,對于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況,是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時(shí)有無明顯疼痛,是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適,如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無改變(如顏色改變、腫脹、癢或疹等),有無全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化,也應(yīng)進(jìn)行評估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象(紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其它外科手術(shù)干預(yù)等)與試驗(yàn)產(chǎn)品相關(guān)時(shí),或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí),應(yīng)考慮暫停臨床試驗(yàn)。

 ?。?)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

  敷料臨床試驗(yàn)過程中的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),主要包括白細(xì)胞數(shù)目、細(xì)菌培養(yǎng)等。

  3.如何選擇傷口評價(jià)方法

  對傷口特征進(jìn)行評估量化的方法學(xué),目前正處于不斷的發(fā)展過程中,不論使用何種方法,建議考慮以下因素:

 ?。?)傷口的分類

  參照國際公認(rèn)的傷口分類及分級標(biāo)準(zhǔn),確定傷口的大小、部位、持續(xù)時(shí)間、全身傷口總面積等,如存在多處傷口,要明確目標(biāo)評價(jià)傷口。

 ?。?)傷口的大小

  測量傷口大小與其它傷口評估的參數(shù),包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等,都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測量方法有最大長度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

 ?。?)傷口外觀影像記錄

  建議對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序,記錄臨床觀察時(shí)的傷口外觀,并對病歷報(bào)告表(CRF表)中所記錄的測量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

 ?。?)感染

  臨床上可以通過膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細(xì)胞增多等癥狀和體征,以及病變部位取樣和細(xì)菌培養(yǎng),來評估傷口是否發(fā)生了感染。若患者抵抗力很低,發(fā)熱、疼痛及白細(xì)胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現(xiàn),此時(shí)可采用活組織檢查的方法進(jìn)行定性、定量培養(yǎng),以確認(rèn)是否發(fā)生了傷口感染并指導(dǎo)抗感染治療。

  四、結(jié)語

  目前,該類產(chǎn)品臨床研究中的傷口標(biāo)準(zhǔn)化評分、評價(jià)手段等尚需不斷完善和建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),這也是臨床研究需注意的關(guān)鍵問題。本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評的情況,從敷料的臨床資料提交路徑、臨床試驗(yàn)基本要求、臨床試驗(yàn)常見問題等三個(gè)方面,對該類產(chǎn)品臨床資料的要求進(jìn)行了歸納和分析,希望為我國該類產(chǎn)品的申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員提供參考和借鑒。


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