引言：體外診斷試劑注冊與醫(yī)療器械注冊存在差異，國家藥監(jiān)局專門出臺了《體外診斷試劑注冊管理辦法》用于規(guī)范體外診斷試劑注冊管理。
一、體外診斷試劑注冊背景介紹
《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定,對于已獲批的試劑增加適用儀器情況，注冊人可以采取申請體外診斷試劑產(chǎn)品許可事項變更的形式進(jìn)行注冊申報。區(qū)別于注冊申請，對于上述適用于變更的情況，注冊人可以在不改變產(chǎn)品的設(shè)計以及技術(shù)原理的情況下，進(jìn)行設(shè)計變更的驗(yàn)證或確認(rèn)，更加靈活地進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)?！ ?/span>
二、我國的體外診斷試劑注冊技術(shù)審評情況及發(fā)展趨勢
隨著已獲批體外診斷試劑增加適用儀器的現(xiàn)象層出不窮, 本著科學(xué)審評的原則，參考國際先進(jìn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，我們也在工作過程中探索新的審評方式。具體的實(shí)施路徑是由注冊人具體變更情形，從技術(shù)分析和風(fēng)險管理兩個角度分析并說明變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響。根據(jù)上述分析和考量，自行選擇驗(yàn)證或者確認(rèn)變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性影響的研究方法，包括分析性能以及臨床性能研究部分，并制定研究方法的選擇依據(jù)以及研究結(jié)果的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上制定研究方案，開展對試劑盒和新增適用儀器組合的研究，詳細(xì)記錄研究過程和結(jié)果以及得出結(jié)論。另外，技術(shù)審評鼓勵注冊人盡可能系統(tǒng)全面的分析和論證各類證據(jù)用于支持增加適用儀器的科學(xué)合理性?！ ?/span>
體外診斷試劑注冊人可以通過基于產(chǎn)品風(fēng)險的評估，相應(yīng)地進(jìn)行設(shè)計變更的驗(yàn)證與確認(rèn)，分析并評價新增加的適用儀器對產(chǎn)品說明書聲稱的分析性能和臨床性能的影響。其中分析性能包括對于試劑盒的性能以及試劑盒和儀器組合性能的評估驗(yàn)證，前者例如準(zhǔn)確度、檢測限、精密度、線性或溯源性等，后者例如攜帶或交叉污染、機(jī)載試劑和定標(biāo)液穩(wěn)定性或鉤狀效應(yīng)等。同時應(yīng)研究確認(rèn)對于臨床性能的影響，例如是否改變預(yù)期適用人群的參考區(qū)間或者陽性判斷值。另外還包括對臨床適應(yīng)癥的影響，例如在定性、半定量和定量結(jié)果判讀更改，樣本類型的更改或者增加高靈敏度性能的情況下評價診斷靈敏度和特異性、陰陽性符合率和總符合率等關(guān)鍵臨床參數(shù)?！?/span>
根據(jù)上述對于試劑盒和儀器組合進(jìn)行評估的驗(yàn)證或確認(rèn)研究，在結(jié)果顯示變更對產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發(fā)新的風(fēng)險或者顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險的情況下，注冊人即可以產(chǎn)品許可事項變更的形式進(jìn)行注冊申報?！ ?/span>
這里值得注意的是，在影響醫(yī)療決策制定，也就是顯著改變臨床性能的情況下，基于對產(chǎn)品臨床使用過程中潛在風(fēng)險的考慮，建議注冊人將變更后的試劑盒按照新產(chǎn)品進(jìn)行注冊申報?！ ?/span>
三、其他國家的監(jiān)管情況
對于類似的情況，美國FDA于2003年發(fā)布了儀器替代家族政策,并于2017年12月進(jìn)行了更新。適用范圍是已獲批的體外診斷試劑產(chǎn)品增加適用儀器的情況，前提是適用儀器已上市或者與已獲批的設(shè)備屬于同一個儀器家族。這里的儀器家族是指具有相同的結(jié)構(gòu)、設(shè)計、電氣安全和電磁兼容性能以及功能（如檢測方法、信號范圍和強(qiáng)度以及反應(yīng)條件）的設(shè)備系列；試劑和儀器可以是相同或者不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。注冊人應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢測試劑盒的質(zhì)量體系要求評估試劑盒和新增適用儀器組合的性能，以確保申報的檢測系統(tǒng)具有可接受的性能。此外，試劑盒的注冊人負(fù)責(zé)確保經(jīng)調(diào)整或更改的檢測系統(tǒng)能夠持續(xù)滿足設(shè)計驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
對于試劑盒和新增適用儀器組合的性能研究,也就是將已獲批的檢測系統(tǒng)的性能轉(zhuǎn)移到新的檢測系統(tǒng)后的評價路徑,美國FDA也發(fā)布了相關(guān)的技術(shù)指南性文件,并建議將研究結(jié)果納入PMA（上市前批準(zhǔn)）補(bǔ)充文件或新的510（k）（上市前通告）文件。包括定性檢測和定量檢測產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移研究，其中定性檢測應(yīng)評估產(chǎn)品的診斷靈敏度、精密度以及使用臨床樣本進(jìn)行比較研究等；定量檢測應(yīng)評估產(chǎn)品的分析靈敏度、精密度、線性范圍以及使用臨床樣本進(jìn)行方法學(xué)比對研究等。
根據(jù)上述對于試劑盒和儀器組合進(jìn)行評估的驗(yàn)證或確認(rèn)研究，在結(jié)果顯示變更對產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發(fā)新的風(fēng)險或者顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險的情況下，注冊人即可考慮將檢測試劑盒應(yīng)用于儀器家族的新成員，并按照質(zhì)量管理體系的要求進(jìn)行相應(yīng)的文件記錄或者提交PMA（上市前批準(zhǔn)）補(bǔ)充文件申請?！?/span>
如果發(fā)生下屬情形之一，美國FDA則要求注冊人提交新的510（k）或者PMA申請。第一種情況是體外診斷試劑的技術(shù)原理發(fā)生改變,包括反應(yīng)原理（如雙抗原夾心法、雜交捕獲法），檢測模式（如化學(xué)發(fā)光法、比濁法），測量方法（如終點(diǎn)/速率、定性/定量），信號處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。第二種情況是主要原材料或關(guān)鍵反應(yīng)成分發(fā)生更換,包括抗原-抗體、酶-底物、結(jié)合物、信號標(biāo)記物、固相載體、引物-探針、目標(biāo)物分離（如核酸提取）組分等。