盡管多數(shù)醫(yī)療器械具有國行標和技術審評指導原則，但由于器械與分類目錄細微差別、審評人員背景差異、監(jiān)管宏觀產(chǎn)業(yè)調控等因素，醫(yī)療器械注冊過程也面臨各種不確定性。作為醫(yī)藥技術咨詢第三方，我們盡力為大家?guī)碜钚碌膭討B(tài)。
引言：盡管多數(shù)醫(yī)療器械具有國行標和技術審評指導原則，但由于器械與分類目錄細微差別、審評人員背景差異、監(jiān)管宏觀產(chǎn)業(yè)調控等因素，醫(yī)療器械注冊過程也面臨各種不確定性。作為醫(yī)藥技術咨詢第三方，我們盡力為大家?guī)碜钚碌膭討B(tài)。
常見問題交流：
Q: 變更注冊增加規(guī)格型號，涉及到新的強制性標準時該如何處理？
產(chǎn)品變更注冊增加規(guī)格型號（原有A、B兩個型號未發(fā)生變化，新增C、D型號），同時涉及到新的強制性標準發(fā)布或修訂，原有型號是否需要針對新標準進行檢測？產(chǎn)品技術要求是否需要增加新標準的要求？
答：許可事項變更增加新型號，對于新增強制性標準，僅需要提交證明C、D滿足新的強制性標準的檢測報告，不在產(chǎn)品技術要求中增加新強制性標準的內容。注冊人應確保，自新的強制性標準實施之日起，A、B也能夠滿足新標準的要求。
如果在產(chǎn)品技術要求中增加新強制性標準的內容，還應提交證明A、B也滿足新強制性標準要求的檢測報告。可在延續(xù)注冊時修改產(chǎn)品技術要求，增加新版強制性標準的內容，并提交證明A、B也滿足新強制性標準要求的檢測報告。
Q: 2014年10月1日前獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品，如注冊產(chǎn)品標準發(fā)生變化，如何提出申請，能否通過注冊變更申請直接將標準轉換為產(chǎn)品技術要求？
答：申請人可按照“產(chǎn)品技術要求變更”提出許可事項變更申請，提交注冊產(chǎn)品標準更改單，不能直接通過注冊變更申請將注冊產(chǎn)品標準轉換為產(chǎn)品技術要求。產(chǎn)品技術要求在產(chǎn)品延續(xù)注冊批準后配發(fā)。
Q: 新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，是否一定要在注冊申報前進行分類界定？
答：依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第十六條：對新研制的尚未列入分類目錄的醫(yī)療器械，申請人可以依照本條例有關第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊的規(guī)定直接申請產(chǎn)品注冊，也可以依據(jù)分類規(guī)則判斷產(chǎn)品類別并向國務院食品藥品監(jiān)督管理部門申請類別確認后，依照本條例的規(guī)定申請注冊或者進行產(chǎn)品備案。
Q: 如申請人名稱發(fā)生了改變，第三方機構出具的報告中申請人名稱為變更前名稱，是否仍可使用該報告？
答：申請人需提供文件詳細說明該變化過程，同時提供證明性資料。如僅為名稱的文字性變更，仍可使用第三方報告；如申請人實質發(fā)生了改變，應提供文件證明現(xiàn)申請人可合法使用該報告，同時評估是否對報告的結果產(chǎn)生實質性影響。
Q: 主要原材料的生產(chǎn)商變化，什么時候不可按注冊變更進行申報？
答：2019年7月的“中國器審”微信公眾號《體外診斷試劑產(chǎn)品技術要求附錄中主要原材料的供應商該如何填寫？》強調了供應商應為原材料的生產(chǎn)商，而不是經(jīng)銷商或代理商，相應的注冊變更情形中主要原材料的供應商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。需要指出的是，并非所有主要原材料生產(chǎn)商的變化都可以按注冊變更進行申報，比如生產(chǎn)商變化導致抗原抗體發(fā)生實質變化、引物探針序列變化等，屬于產(chǎn)品設計發(fā)生重大改變，以上變化應按首次注冊進行申報。
Q: 已注冊產(chǎn)品，是否可以在原證基礎上申請許可事項變更，增加型號？是否可以申請許可事項變更，增加配件？
答：同一注冊證書內所包含內容，應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。是否能夠在原注冊產(chǎn)品的基礎上新增型號、配件，取決于新增型號與原有型號的差異，以及新增配件與原有產(chǎn)品的關聯(lián)性。如新增型號、配件與已注冊產(chǎn)品按照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》可劃分為同一注冊單元，則可以按許可事項變更申請增加。
Q: 進口產(chǎn)品在國外上市時包含10個自選配置，銷售到中國只選配其中的3個，這種情況是否可以？
答：境外產(chǎn)品在我國注冊申報時，所申請的范圍不得超過境外批準的范圍。如僅申報其中一部分，當申報部分可實現(xiàn)獨立應用，并能確保安全、有效性時，可在境外批準范圍上進行刪減。
Q: 產(chǎn)品結構組成中某個部件屬于非醫(yī)療器械，在產(chǎn)品注冊證書的結構組成中是否能夠體現(xiàn)該部件？是否需要對該部件進行檢測？
答：對于不作為醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品部件，不能單獨申報注冊，但可以作為醫(yī)療器械的組成部分。
如果該部件作為醫(yī)療器械組成部分申報，那么應將其視為整體的一部分進行評價，對于該部件應隨整機一同進行相應的檢測、驗證。如果申請人不申報該部件，或未將該部件隨整機一同進行檢測、驗證，則不能批準其作為產(chǎn)品組成部分。
例如：打印機、電纜線、內窺鏡照明光纜、中性電極連接線等，都屬于此種情形。
Q: 產(chǎn)品貨架有效期縮短，是否不需在許可事項變更申請中再提交技術文件？
答：雖然產(chǎn)品貨架有效期縮短后，產(chǎn)品在儲存周期內質量發(fā)生變化的風險降低，但注冊人在申請許可事項變更時，建議提供合理解釋和必要的支持性資料，例如完成實時穩(wěn)定性試驗后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品貨架有效期應縮短，建議提供該實時穩(wěn)定性試驗驗證資料。
Q: 含軟件產(chǎn)品在同品種對比時，對于軟件差異應如何考慮？
答：對比時，注冊申請人應詳細描述軟件相關的所有差異，分析差異是否對產(chǎn)品的安全性、有效性的影響。必要時，應提交申報產(chǎn)品自身的臨床/非臨床數(shù)據(jù)來證明該差異未對安全有效性產(chǎn)生不利影響。
Q: 一個產(chǎn)品是否允許有兩個原材料供應商？
答：申報資料中需要對產(chǎn)品原材料供應商予以明確，如果同一種原材料有兩家原材料供應商，申請人需對兩家供應商所提供的原材料分別進行采購控制（涉及的申報資料包括原材料供應商與產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的質量協(xié)議、原材料質量控制標準、原材料檢測報告、原材料供應商資質證明等），對不同來源原材料制成的產(chǎn)品分別進行性能驗證/確認和風險評估（包括生物相容性評價），以確保兩種來源原材料制成的產(chǎn)品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要時，產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還需要對原材料供應商進行現(xiàn)場審核。
Q: 國外實驗室出具的生物相容性試驗報告在中國注冊時是否認可？
答：國外實驗室出具的生物學試驗報告，應附有國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質量保證文件。若滿足相關技術要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標準），則可以作為支持醫(yī)療器械生物學評價的生物學試驗資料提交。
Q: 是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進行生物相容性試驗？
答：生物學評價應考慮產(chǎn)品制造所用材料、預期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質對生物相容性的影響等因素，因此產(chǎn)品的生物相容性試驗原則上應采用終產(chǎn)品進行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。如采用終產(chǎn)品進行試驗不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。
另外，當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。
Q: 生物學評價亞慢性毒性試驗報告常見需注意問題有哪些？
答：對于試驗中出現(xiàn)統(tǒng)計學差異的評價指標，試驗報告需明確相關差異是否有生物學意義并提供理由、分析判斷相關差異與受試產(chǎn)品的關系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計學差異的項目。另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
Q: 軟件發(fā)生變化，何種情況需要遞交注冊申請？
答：按《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》，軟件發(fā)生重大軟件更新（即軟件發(fā)布版本發(fā)生變化），需要申報許可事項變更；發(fā)生輕微軟件更新，制造商通過質量管理體系進行控制，無需進行注冊變更，待到下次注冊（注冊變更和延續(xù)注冊）時提交相應申報資料。
Q: 對于滅菌確認報告，申請人是否可采用其他同類產(chǎn)品的滅菌確認資料支持申報？
答：如與同類產(chǎn)品的材料、結構組成、初包裝、生物負載等方面的滅菌相關風險可覆蓋申報產(chǎn)品，申請人可利用同類產(chǎn)品的滅菌確認報告作為支持資料，但應特別注意差異對滅菌風險覆蓋性的影響。申報時應同時提交可采用同類產(chǎn)品滅菌確認報告的論證性資料及其滅菌確認報告。
Q: 醫(yī)療器械發(fā)生變化時，何種情況需對其生物安全性進行重新評價？
答：醫(yī)療器械變化，需要對其生物安全性進行重新評價的情況包括：
（1）制造產(chǎn)品所用材料來源或技術條件改變時;
（2）產(chǎn)品配方、工藝、初包裝或滅菌改變時;
（3）貯存期內最終產(chǎn)品發(fā)生變化時，如貯存期和(或)運輸條件改變時;
（4）產(chǎn)品用途改變時;
（5）有跡象表明產(chǎn)品用于人體會產(chǎn)生不良反應時。
Q: 對于產(chǎn)品生產(chǎn)過程中涉及的加工助劑的控制，是否需要在技術要求中制定相應要求？
答：若器械生產(chǎn)過程中加入了預期對人體安全性可能造成一定影響的加工助劑且未能驗證在生產(chǎn)過程中完全去除時，或者當加工助劑對人體可能產(chǎn)生重大危害需嚴格控制時 ，考慮到與終產(chǎn)品的安全性及質量控制密切相關，應在產(chǎn)品技術要求中制定有關加工助劑的殘留限量等控制項目，同時應對產(chǎn)品生產(chǎn)過程涉及的所有加工助劑控制提交相應研究資料。
Q: 通用計算機、平板電腦不屬于醫(yī)療器械，當其作為醫(yī)療器械產(chǎn)品結構組成時，適用什么標準？
答：若通用信息設備作為申報醫(yī)療器械產(chǎn)品結構組成的一部分，則產(chǎn)品整體適用于GB9706.1-2007和YY0505-2012標準。
Q: 與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，是否將熱原和細菌內毒素均列入產(chǎn)品技術要求？
答：與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械，依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》中要求，細菌內毒素需在技術要求中制定。熱原項目可在生物相容性研究資料中提供。產(chǎn)品注冊時，細菌內毒素和熱原均需進行研究。
Q: 在符合許可變更的前提下，如計劃增加在線使用碳酸氫鈉B干粉型號，何種情形時不需要提供臨床評價文件？
答：1.已獲得醫(yī)療器械注冊證產(chǎn)品包含碳酸氫鈉B粉型號。
2.擬新增在線使用碳酸氫鈉B干粉型號與原有配方一致，僅為替代原碳酸氫鈉B粉與A劑配制，所形成的透析濃縮物離子種類和濃度均不變。
同時滿足上述兩種情況時，可以無需提供臨床評價文件。
Q: 對于動物及同種異體等生物組織材料經(jīng)脫細胞工藝制備的醫(yī)療器械產(chǎn)品，在產(chǎn)品技術要求中可以制定哪些與免疫原性質量控制相關的項目要求？
答：建議申請人從產(chǎn)品材料來源、免疫原性控制工藝、產(chǎn)品性能等方面分析終產(chǎn)品中可能含有的引起人體免疫反應的物質，如DNA、RNA、α-Gal抗原、磷脂質、雜蛋白、多糖等。適當時，選取有代表性的物質進行定性定量檢測，其殘留量控制可作為產(chǎn)品免疫原性質量控制要求之一。
Q: 連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)產(chǎn)品組成中的App（用戶分析軟件），若安卓版App完成注冊，增加IOS版App時是否需要注冊檢測、提交臨床資料？
答：增加IOS版App需配合主機進行檢測，并參照《醫(yī)療器械軟件注冊技術審查指導原則》提交IOS版App的軟件研究資料。若軟件功能不發(fā)生變化，僅運行環(huán)境發(fā)生變化，可不提交臨床資料；否則需按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》要求提交臨床評價資料。
Q: 體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品按照GB16886.1進行了生物學評價后還應進行鼠胚試驗嗎？
答：體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品的作用對象是配子、合子及不同發(fā)育階段的胚胎細胞，除常規(guī)生物學評價外，還應參照YY/T1434-2016進行體外鼠胚試驗。
Q: 無源產(chǎn)品MRI兼容性是否需在技術要求的性能指標部分進行規(guī)定？
答：MRI兼容性屬于產(chǎn)品設計開發(fā)中的評價性內容，申請人申報注冊時應提供MRI兼容性評價報告，但不需在性能指標中進行規(guī)定，建議將MRI兼容性信息以技術要求附錄方式給予描述。
Q: 網(wǎng)絡安全指導原則適用于哪些醫(yī)療器械？網(wǎng)絡安全文檔是否可以在軟件描述文檔中提交？
答：網(wǎng)絡安全指導原則適用于具有網(wǎng)絡連接功能以進行電子數(shù)據(jù)交換或遠程控制的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報，其中網(wǎng)絡包括無線、有線網(wǎng)絡，電子數(shù)據(jù)交換包括單向、雙向數(shù)據(jù)傳輸，遠程控制包括實時、非實時控制。同時，也適用于采用存儲媒介以進行電子數(shù)據(jù)交換的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報，其中存儲媒介包括但不限于光盤、移動硬盤和U盤。網(wǎng)絡安全文檔應單獨提交。
Q: 在60℃條件下進行了終產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗，是否可以不限定產(chǎn)品的儲運條件？
答：加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應力狀態(tài)下，通過考察應力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下材料退化情況的試驗，因此儲運條件同貨架有效期具有直接相關性，需限定產(chǎn)品的儲運條件。
Q: 在進行化學性能研究時，某項化學性能（例如還原物質）出現(xiàn)異常，需如何進行評價？
答：當化學性能研究結果出現(xiàn)異常時，建議申請人評估異常的原因，綜合評估醫(yī)療器械的安全性。例如涂覆涂層的導管類產(chǎn)品，涂層材料導致還原物質測試結果異常時，建議對不涂覆涂層的產(chǎn)品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價。
Q: 熱原同細菌內毒素是否等同？
答：熱原泛指能引起機體發(fā)熱的物質，熱原包含了材料致熱及細菌內毒素致熱兩方面信息，屬于生物學評價項目。細菌內毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細胞壁中脂多糖成分，通常來源于生產(chǎn)中引入的生物污染，不屬于生物學評價項目。一般來說，細菌內毒素是熱原,但熱原不全是細菌內毒素。
Q: 生物學試驗浸提介質種類有何注意事項？
答：參照GB/T 16886系列標準的規(guī)定，開展生物學試驗時，所選擇浸提介質應與最終產(chǎn)品的特性和使用以及試驗目的相適應，考慮器械材料的材料化學特性、可溶出物質或殘留物。對于細胞毒性試驗，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗體系中細胞生長的必需介質，且具有浸提極性和非極性兩種物質的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質。對于致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質；對于遺傳毒性試驗，根據(jù)GB/T 16886.3標準規(guī)定，適當時，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗系統(tǒng)相容。
Q: 現(xiàn)在市面上含透明質酸鈉的產(chǎn)品多種多樣，比如含透明質酸鈉的滴眼液、面膜、關節(jié)腔注射液等。到底哪些產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械呢？
答：按照《關于醫(yī)用透明質酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理局公告 2009年第81號）規(guī)定，根據(jù)不同臨床用途（適應癥），醫(yī)用透明質酸鈉（玻璃酸鈉）產(chǎn)品按照以下情形分別管理：
（一）用于治療關節(jié)炎、干眼癥、皮膚潰瘍等具有確定的藥理作用的產(chǎn)品，按照藥品管理；
（二）用于輔助眼科手術產(chǎn)品、外科手術防粘連產(chǎn)品、填充增加組織容積等的產(chǎn)品，按照醫(yī)療器械管理。
根據(jù)總局關于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告（2017年第104號）
整形時使用的注射用修飾透明質酸鈉，其預期用途為增加組織容積，應按照第三類醫(yī)療器械進行管理。
對于不是以增加組織容積為預期用途的注射整形美容產(chǎn)品，需按照其具體成分和主要作用機理判定是否屬于醫(yī)療器械。企業(yè)在申報前需向有關部門提出產(chǎn)品管理類別或管理屬性界定的申請。