美國FDA醫(yī)療器械注冊科普：510 (k) 的改革歷程
2009年，為了在保證醫(yī)療器械技術(shù)安全有效性的同時促進(jìn)創(chuàng)新，以確保美國在醫(yī)療器械創(chuàng)新上占據(jù)領(lǐng)導(dǎo)位置，F(xiàn)DA開啟了一系列的改革計劃。鑒于中心目前正處于改革創(chuàng)新的重要進(jìn)程中，本文將針對FDA的這一次改革計劃以及具體的改革行動做具體介紹，為我們的改革創(chuàng)新提供更多的思路、方向和研究方法。
FDA于2009年啟動的改革行動主要針對其最常用最普遍的上市前通告流程——510(k)。截至2009年，510(k)流程已經(jīng)有30年的歷史，CDRH（Center for Devices and Radiological Health，器械和輻射健康中心）通過510(k)流程上市的器械每年約有3000個，支持了美國強(qiáng)勁的醫(yī)療器械行業(yè)，并為低風(fēng)險產(chǎn)品審評提供了捷徑。但是在接近2009年的一段時間中，醫(yī)療器械行業(yè)、健康行業(yè)從業(yè)者、消費(fèi)者、專家等多方面均反饋了對510(k)流程的一些擔(dān)憂。如醫(yī)療器械行業(yè)反饋510(k)的不可預(yù)測性、不一致性和不透明性。不可預(yù)測的法規(guī)環(huán)境會降低對該行業(yè)的投資并阻礙創(chuàng)新，進(jìn)而使企業(yè)流向國外。還有消費(fèi)者、專業(yè)人員和第三方付費(fèi)者反饋，510(k)程序不足以確保通過該程序批準(zhǔn)的器械安全有效性，也提供不了充分的關(guān)于安全有效性的信息以使相關(guān)人員做出合理的決定。FDA自己的臨床專家和科學(xué)家也抱怨當(dāng)時的510(k)程序不足以承載日益復(fù)雜的醫(yī)療器械審評。
為了解決這些擔(dān)憂，CDRH成立了兩個工作組，一個工作組主要負(fù)責(zé)重新審核510(k)流程并作出改善建議，另一個工作組主要負(fù)責(zé)審核CDRH如何更科學(xué)地作出決策，并使決策更具有可預(yù)測性。在CDRH做出最終改革方案前，每個工作組分別發(fā)布了前期調(diào)研報告：《510(k)工作組前期調(diào)研報告以及建議》《法規(guī)決策中科學(xué)的運(yùn)用工作組前期調(diào)研報告以及建議》。本文主要針對510(k)工作組前期調(diào)研報告內(nèi)容進(jìn)行詳述。
CDRH所有改革任務(wù)都圍繞著兩個主要使命：一是通過高質(zhì)量的審評流程，在常規(guī)控制手段下，確保上市醫(yī)療器械的安全有效性；二是扶植創(chuàng)新。強(qiáng)有力的上市前審評是CDRH醫(yī)療器械監(jiān)管的必備元素，CDRH的上市后監(jiān)管盡管非常有價值，但存在局限性，不足以替代高質(zhì)量的上市前審評。同時為了扶植創(chuàng)新，上市前審評流程必須合理且可預(yù)測。根據(jù)這兩個核心使命，工作組首先定義了高效高質(zhì)量的510(k)流程必須具備的三個要素：
1.審評標(biāo)準(zhǔn)。510(k)決定必須落地于合理的、定義明確的以及解讀一致性的審評標(biāo)準(zhǔn)。
2.基于充分信息的決策。510(k)必須支持基于充分信息的決策。通過促進(jìn)收集充分的信息以允許可靠的批準(zhǔn)結(jié)果以及通過提供可操作性的基礎(chǔ)設(shè)施和工具使FDA能夠通過知識共享和知識開發(fā)最大化利用這些信息。
3.持續(xù)的質(zhì)量保證。在保證最大可行性的同時，必須有合適的系統(tǒng)和衡量措施以保證在所有510(k)項目中具有高質(zhì)量性、一致性和可預(yù)測性。
一、510（K）工作組前期調(diào)研報告以及建議
?。ㄒ唬┕ぷ鹘M工作方式
510(k)工作組由橫跨CDRH各個部門的代表人員組成，包含了10個子工作組。每個子工作組在510(k)架構(gòu)范圍中各自負(fù)責(zé)不同的重點(diǎn)。每個子工作組由不同等級的CDRH員工組成，具體任務(wù)分工如下圖：
除了工作組參與員工，其他CDRH員工還可通過工作組舉辦的全部員工會議、郵件和中心內(nèi)部網(wǎng)站反饋意見。除了內(nèi)部員工，工作組還舉辦了外部會議和通過網(wǎng)站收集公眾意見。同時工作組通過各種途徑收集中心內(nèi)部數(shù)據(jù)，并對收集到的意見、數(shù)據(jù)等進(jìn)行綜合分析。這些信息包含以下內(nèi)容：
1.審評員調(diào)查表
為了評估CDRH審評員對510(k)法規(guī)、指導(dǎo)原則和審評實(shí)踐理解與解讀的一致性，工作組對上市前審評員和項目管理人進(jìn)行了問卷調(diào)查。該調(diào)查問卷包含了在一系列關(guān)心的領(lǐng)域，審評員和項目管理人相關(guān)知識領(lǐng)域的20個問題，橫跨10個子工作組的研究主題。
2.CDRH數(shù)據(jù)庫
CDRH數(shù)據(jù)庫包含了約每年4000個510(k)遞交記錄，同時收集了上市后信息如不良事件、調(diào)查結(jié)果和召回信息。工作組合并了上市前和上市后數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，以確認(rèn)是否有明顯的趨勢和相關(guān)性。這是CDRH首次進(jìn)行如此大規(guī)模的數(shù)據(jù)分析。工作組提取了自2005年1月1日至2009年12月31日共18332個樣本，包含了100多個可測量的510(k)特征，如遞交種類和相關(guān)的遞交信息，分析變量之間的關(guān)系和不同的結(jié)果（如審評決定和不良事件）。在一些案例中，提取的數(shù)據(jù)用于獲得一些感興趣的信息，如審評員的審評年限或者某一類產(chǎn)品自首個同品種上市到最新的產(chǎn)品上市的時間。
?。ǘ┌l(fā)現(xiàn)和建議
工作組圍繞著高效510(k)流程必備的三個條件，通過以上工作方式針對每個條件最終梳理了一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)的建議。
1.審評標(biāo)準(zhǔn)
針對審評標(biāo)準(zhǔn)這一條件，工作組采用調(diào)查問卷、案例數(shù)據(jù)分析、征求意見和法規(guī)指導(dǎo)原則文件分析等方法梳理了以下幾點(diǎn)問題和建議。
?。?）問題一：實(shí)質(zhì)性等同相關(guān)用語的不明確性。
建議：CDRH應(yīng)通過指導(dǎo)原則和員工培訓(xùn)以及行業(yè)培訓(xùn)以明確實(shí)質(zhì)性等同的涵義。
盡管CDRH 1986指導(dǎo)原則（K86-3）和對實(shí)質(zhì)性等同給出法規(guī)定義這兩項舉措都是為了明確510(k)的審評標(biāo)準(zhǔn)，但是與實(shí)質(zhì)性等同相關(guān)的關(guān)鍵用語仍然模糊不清。尤其是什么情況下導(dǎo)致醫(yī)療器械具有新的預(yù)期用途（intended use）和什么情況下新的技術(shù)特征引起新的安全有效性問題。隨著時間的推移，510(k)程序被應(yīng)用于更廣泛的醫(yī)療器械品種，包括持續(xù)變化、更加復(fù)雜和潛在的高風(fēng)險技術(shù)醫(yī)療器械，針對這些用語的進(jìn)一步澄清變得更加急迫。
上述問題主要包括以下兩個領(lǐng)域：預(yù)期用途（Intended Use），安全有效性差異的判定。
?。?）問題二：CDRH當(dāng)前規(guī)定所允許使用的前代產(chǎn)品類型可能并不合適。
建議：CDRH應(yīng)探索對于指導(dǎo)原則和法規(guī)的改進(jìn)，以確保新產(chǎn)品和前代產(chǎn)品的比較是可行且合理的。
510(k)程序是建立在同品種產(chǎn)品安全有效的基礎(chǔ)上。當(dāng)前代產(chǎn)品已經(jīng)建立了非?？煽康娘L(fēng)險收益信息并被行業(yè)所認(rèn)可時，如果新的申報醫(yī)療器械具備充足的信息與該前代產(chǎn)品進(jìn)行比較，在常規(guī)控制手段下就能夠?qū)Π踩行杂泻侠淼谋ＷC。然而，當(dāng)前法規(guī)和指導(dǎo)原則等允許引用的一些同品種產(chǎn)品不能夠充分保證新產(chǎn)品的安全有效性。
上述問題主要包括以下三個原因：關(guān)于前代產(chǎn)品質(zhì)量的擔(dān)憂，監(jiān)管機(jī)制中缺少廢除和退出規(guī)定，使用多個前代產(chǎn)品（Split Predicates和Multiple Predicates）。
?。?）問題三：盡管對于缺少前代產(chǎn)品但是風(fēng)險又不構(gòu)成三類的產(chǎn)品有可用的申報快速通道（即De novo流程）,但是根據(jù)當(dāng)前的執(zhí)行情況來看，該通道效率較低，且并未在整個CDRH范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。
建議：CDRH應(yīng)改革目前De novo流程以提供一個實(shí)際的以風(fēng)險為基礎(chǔ)、能確保對相關(guān)醫(yī)療器械進(jìn)行適度審評的法規(guī)。
De novo流程建立在FDAMA法案（《1997年食品藥品管理局現(xiàn)代化法》）下適用于沒有前代產(chǎn)品的器械分類，也不需要提交PMA流程的情形。通過審評相關(guān)證據(jù)，如發(fā)現(xiàn)該醫(yī)療器械的風(fēng)險通過常規(guī)控制措施或者特殊控制措施即可保證醫(yī)療器械的安全有效性，則該醫(yī)療器械可被分類為I類或者II類，否則仍會被分為III類需進(jìn)行PMA申請。任何通過該種途徑被分到I類或者II類的產(chǎn)品都可在將來的510(k)申請中作為其同品種產(chǎn)品。建立De novo流程的初衷是避免FDA在基于不合適的前代產(chǎn)品實(shí)質(zhì)性等同申請上花費(fèi)時間和資源。但是De novo 流程必須與510(k)流程綁定，因此從遞交510(k)到最終通過De novo流程需要更多的審評時間。更高效的方法應(yīng)是在早期進(jìn)行非等同的判定并與申請人提前溝通其所需要提交的支持De novo 分類的額外信息。某些情況下，尤其是對具有新技術(shù)的產(chǎn)品，提交臨床信息對于De novo 分類是非常有必要的。這些臨床信息已被包含在IVD 510(k)申請中，但是對于非IVD產(chǎn)品往往不包含。因此CDRH應(yīng)盡早與可能具有De novo分類資格的器械申請人溝通所需要的臨床信息，這些臨床信息可能不必是PMA申請所需的正式臨床試驗數(shù)據(jù)，但是仍然需要一定的臨床證據(jù)來解決某些尚未確認(rèn)的安全有效性問題。還有一種情況是CDRH對于符合De novo分類的醫(yī)療器械仍然按照510(k)申請?zhí)幚?，但是要求提供額外的臨床信息，通過這種方式CDRH做出了合適的決定，但是該途徑實(shí)際上是一種缺少透明度且無法預(yù)測的行為，給510(k)申請流程的要求和時間帶來了很多不確定性。此外，CDRH會針對每一個通過De novo分類的產(chǎn)品制定指導(dǎo)原則，這也是導(dǎo)致De novo分類時間過長的另一原因。
因此工作組建議CDRH修訂現(xiàn)有的指導(dǎo)原則以提高De novo流程的實(shí)施效率，并澄清其對于證據(jù)等級的要求。CDRH應(yīng)鼓勵申請人和審評人員針對應(yīng)提供的信息進(jìn)行提前交流，并應(yīng)探索建立一套通用的管理制度應(yīng)用于通過De novo流程被分為II類的器械。
2.基于充分信息的決策
為了實(shí)現(xiàn)510(k)流程的初衷，對于法規(guī)框架的實(shí)踐和管理必須基于充分信息的決策以及可預(yù)測性。CDRH員工應(yīng)能夠獲得關(guān)于510(k)醫(yī)療器械的足夠信息，同時應(yīng)具備能夠最優(yōu)化使用這些信息的工具。為了在避免任何不必要延時和負(fù)擔(dān)的前提下獲得這些信息，CDRH必須向申請人在前期盡可能的表明審評的要求。根據(jù)工作組的調(diào)查，CDRH目前可以采取多種手段在510(k)流程中減少對中心員工和申請人的不確定性和不可預(yù)測性。
?。?）問題一：對于CDRH員工來說，難以獲得充足的信息，來支持上市前通告中對新申報、變更醫(yī)療器械與已上市醫(yī)療器械實(shí)質(zhì)性等同的判定。
建議：CDRH應(yīng)通過法規(guī)或指導(dǎo)原則確保申請人提交高質(zhì)量的510(k)申報資料，通過指導(dǎo)原則，創(chuàng)立新的IIb風(fēng)險等級，以達(dá)到更好的解讀和高效溝通。（但是，新增IIb風(fēng)險等級的提議并未在改革成果中體現(xiàn)，而是通過頒布在上市前遞交需要額外信息時的標(biāo)準(zhǔn)化流程來解決該問題）
上述建議主要基于以下幾個問題：未申報的醫(yī)療器械變更，申請資料質(zhì)量，對公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的不適當(dāng)使用，所需要的證據(jù)種類和等級不明確，上市后信息，生產(chǎn)流程信息，在510(k)決策中融合新的信息。
?。?）問題二：CDRH信息系統(tǒng)的限制導(dǎo)致審評人員和510(k)申請人難以獲取有用的醫(yī)療器械信息，來支持其更好地審評和決策。
510(k)工作組建議CDRH采取措施增強(qiáng)內(nèi)部和公開信息系統(tǒng)及數(shù)據(jù)庫，以便更易于獲取醫(yī)療器械的完整信息。
3.可持續(xù)的質(zhì)量保證
除了澄清審評人員和申請人關(guān)于510(k)審評標(biāo)準(zhǔn)和要求，CDRH必須有一套系統(tǒng)及工具用來提供持續(xù)的質(zhì)量保證和510(k)審評的一致性。質(zhì)量和一致性取決于高資質(zhì)、經(jīng)過良好培訓(xùn)的審評員，以及對其進(jìn)行的適當(dāng)監(jiān)管措施。
（1）問題一：由于審評人員和項目管理人的專業(yè)度、經(jīng)驗和培訓(xùn)的不同（包括第三方審評員），會導(dǎo)致510(k)決策的不一致性和不確定性。
工作組建議，CDRH應(yīng)加強(qiáng)專業(yè)培訓(xùn)，并做到審評員及項目管理人之間的信息共享，以提供一致性、高質(zhì)量的510(k)審評。
確保涉及510(k)的審評員（包括第三方）具有適當(dāng)?shù)目茖W(xué)專業(yè)程度和法規(guī)經(jīng)驗，這對保障審評項目的質(zhì)量和一致性非常有必要。
作為2010年策略優(yōu)先，CDRH正在致力于優(yōu)化招聘、人才保留和專業(yè)度發(fā)展，包括利用外部專家的幫助。另外，CDRH正在建立iReview系統(tǒng)，通過嵌入模板、清單和培訓(xùn)工具等，致力于引導(dǎo)審評員標(biāo)準(zhǔn)化審評流程。
工作組建議CDRH持續(xù)采取措施增強(qiáng)人事管理以及審評員職業(yè)發(fā)展，包括為員工提供與先進(jìn)的科學(xué)發(fā)展和新興技術(shù)保持同步的機(jī)會，以及與外部專家的合作等。
（2）問題二：CDRH目前沒有有效機(jī)制評估510(k)質(zhì)量的一致性和有效性。
建議：CDRH應(yīng)加強(qiáng)其系統(tǒng)和項目的評估準(zhǔn)則以支持可持續(xù)的質(zhì)量保證。
CDRH目前用于評估510(k)質(zhì)量的基礎(chǔ)工具為510(k)質(zhì)量審評項目。依據(jù)項目，ODE（Office of Device Evaluation，器械評價辦公室）和OIVD（Office of In Vitro Diagnostics，體外診斷試劑辦公室，后來與放射相關(guān)產(chǎn)品合并為OIR-體外診斷和放射衛(wèi)生辦公室）項目管理人會抽查四分之一的審評備忘錄以評估其完整性，但并不針對審評決策的充分性或者合適度。
另外，該評估項目并不是提供全面實(shí)時的項目性能評估，目前缺少充分的工具和評估準(zhǔn)則。上面提到的iReview 系統(tǒng)能夠儲存審評信息作為框架數(shù)據(jù)，該軟件能夠強(qiáng)化CDRH對完整審評信息進(jìn)行搜索和分析。但僅有這一點(diǎn)是不夠的，工作組建議CDRH開發(fā)評估準(zhǔn)則，并進(jìn)行周期性核查。該核查應(yīng)由CDRH建立的Center Science Council負(fù)責(zé)。
二、改革取得的成果
隨著該研究報告的出臺，F(xiàn)DA根據(jù)其內(nèi)容制定了行動計劃并公布了相關(guān)成果。與510(k)工作組研究內(nèi)容相關(guān)的成果包含如下：
1.于2011年完成了510(k)項目核查，對非實(shí)質(zhì)性等同結(jié)論進(jìn)行分析并出具報告。對使用多個同品種產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同申請的醫(yī)療器械上市后上報率進(jìn)行調(diào)研并出具報告。對510(k)上市前通告程序的時限進(jìn)行調(diào)研并出具報告。
2.建立唯一器械標(biāo)識（UDI）系統(tǒng)。
3.完成了一系列指導(dǎo)原則、流程和法規(guī)的制定，包括：在上市前通告和De novo分類申請中做出風(fēng)險收益比決策應(yīng)考慮的因素、對外信息公告的標(biāo)準(zhǔn)流程、關(guān)于上市前申報數(shù)據(jù)問題相關(guān)指導(dǎo)原則立即生效的標(biāo)準(zhǔn)流程、De Novo分類流程指導(dǎo)原則、醫(yī)療器械分類編碼指導(dǎo)原則、審評員在上市前遞交要求額外信息的標(biāo)準(zhǔn)化流程、在審評過程中更換審評員的標(biāo)準(zhǔn)化流程、assurance case使用相關(guān)指導(dǎo)原則等。
4.建立專家網(wǎng)絡(luò)以及相關(guān)流程。
標(biāo)簽：美國FDA注冊、杭州510(k)代辦機(jī)構(gòu)