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醫(yī)療器械法規(guī)、注冊(cè)、臨床、體系認(rèn)證、信息系統(tǒng)一站式服務(wù)
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真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)
發(fā)布日期:2020-11-28 11:57瀏覽次數(shù):2812次
2020年11月26日,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)的通告》(2020年第77號(hào)),詳見正文。

引言:2020年11月26日,國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)的通告》(2020年第77號(hào)),詳見正文。

醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià).jpg

真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)

本指導(dǎo)原則旨在初步規(guī)范和合理引導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用,為申請(qǐng)人使用醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)以及監(jiān)管部門對(duì)該類臨床數(shù)據(jù)的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則中提及的醫(yī)療器械包括體外診斷試劑。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件,不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究處于快速發(fā)展階段,本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)有認(rèn)知水平制定,需根據(jù)科學(xué)發(fā)展不斷完善和修訂。

一、概述

(一)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與證據(jù)

本指導(dǎo)原則所述真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指?jìng)鹘y(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的,從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。

圍繞相關(guān)科學(xué)問題,綜合運(yùn)用流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù),利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展的研究統(tǒng)稱為真實(shí)世界研究。真實(shí)世界研究通過系統(tǒng)性收集真實(shí)世界數(shù)據(jù),運(yùn)用合理的設(shè)計(jì)和分析方法,開展前瞻或回顧性研究。

真實(shí)世界證據(jù)指的是,通過分析真實(shí)世界數(shù)據(jù),形成醫(yī)療器械使用、風(fēng)險(xiǎn)/收益相關(guān)的臨床證據(jù),可能作為有效的科學(xué)證據(jù)用于監(jiān)管決策。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源不同,數(shù)據(jù)質(zhì)量可能存在較大差異,并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)都能產(chǎn)生有效的真實(shí)世界證據(jù)。

(二)真實(shí)世界研究的優(yōu)勢(shì)與局限性

相比于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn),一般來說,真實(shí)世界研究在現(xiàn)實(shí)環(huán)境下開展,對(duì)納入患者限定相對(duì)更少,樣本量可能較大,更可能獲得長(zhǎng)期臨床結(jié)局,研究結(jié)果的外推性可能較好。真實(shí)世界研究可使用多種數(shù)據(jù),如醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)等。真實(shí)世界研究還可用于觀察罕見嚴(yán)重不良事件,回答罕見疾病診療相關(guān)問題,評(píng)價(jià)臨床結(jié)局在不同人群、不同醫(yī)療環(huán)境、不同使用方法之間的差異等。

真實(shí)世界研究的局限性包括但不限于,真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源眾多,數(shù)據(jù)質(zhì)量有待評(píng)價(jià);真實(shí)世界研究通常存在較多的偏倚和混雜(包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜等),研究結(jié)論可能存在挑戰(zhàn)。

二、常見真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源

常見的真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括但不限于登記數(shù)據(jù)、醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)、健康檔案、公共監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、患者自報(bào)數(shù)據(jù)、移動(dòng)設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等。此外,真實(shí)世界數(shù)據(jù)還可包括在醫(yī)療器械生產(chǎn)、銷售、運(yùn)輸、存儲(chǔ)、安裝、使用、維護(hù)、退市、處置等過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)(如驗(yàn)收?qǐng)?bào)告、維修報(bào)告、使用者反饋、使用環(huán)境、校準(zhǔn)記錄、運(yùn)行日志、影像原始數(shù)據(jù)等)。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)依其來源及特征,包括但不限于以下情形:

(一)產(chǎn)生于健康醫(yī)療服務(wù)的提供和付費(fèi)過程,基于管理目的生成,如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、健康檔案等。

(二)基于數(shù)據(jù)庫(kù)建立時(shí)的研究目的,設(shè)立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)收集模式,在常規(guī)臨床實(shí)踐中形成并建立的數(shù)據(jù)資源,如器械登記數(shù)據(jù)等。

三、真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

良好的真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量是開展真實(shí)世界研究的基礎(chǔ),直接影響真實(shí)世界研究生成的證據(jù)強(qiáng)度。真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià),在遵循倫理原則,符合法規(guī)要求,保障數(shù)據(jù)安全的基礎(chǔ)上,需關(guān)注數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。數(shù)據(jù)的相關(guān)性,指的是數(shù)據(jù)是否可充分回答與研究目的相關(guān)的臨床問題,包括數(shù)據(jù)是否涵蓋研究人群數(shù)據(jù),是否能形成相對(duì)統(tǒng)一或標(biāo)化的干預(yù)/暴露,是否可設(shè)置可比的對(duì)照,是否包含研究所需的結(jié)局變量及測(cè)量結(jié)果,是否可獲得混雜因素的相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的可靠性,指的是數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性,包括采集前確定采集范圍、采集變量,制定數(shù)據(jù)詞典、規(guī)定采集方法、采集數(shù)據(jù)的流轉(zhuǎn)方式、儲(chǔ)存介質(zhì)格式等,充分保障數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性等。評(píng)價(jià)真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量,具體可從以下方面進(jìn)行考慮:

(一)代表性

數(shù)據(jù)所包含的人群是否涵蓋研究的目標(biāo)人群。

(二)完整性

數(shù)據(jù)被收集和獲取的程度,即相對(duì)于研究目的,數(shù)據(jù)是否完整,如研究變量的缺失是否影響研究結(jié)局的評(píng)估,樣本量及隨訪時(shí)間是否足以回答研究問題等。

(三)準(zhǔn)確性

數(shù)據(jù)對(duì)患者健康狀況、診療及保健反映的準(zhǔn)確程度,如患者年齡、使用器械、手術(shù)類型是否準(zhǔn)確。準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)包括原始數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性,數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性(如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集方法,是否核查不同來源數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性等),以及數(shù)據(jù)治理的恰當(dāng)性(如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理流程,包括數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)鏈接、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)編碼、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化、數(shù)據(jù)傳輸?shù)?,是否核查?shù)據(jù)治理算法的正確性)。

(四)真實(shí)性

醫(yī)療器械可被唯一標(biāo)識(shí)以及唯一標(biāo)識(shí)被記錄的程度,以識(shí)別和分析該器械的全部使用過程。

(五)一致性

數(shù)據(jù)采集遵循相同的過程和程序的程度,包括統(tǒng)一的數(shù)據(jù)定義和穩(wěn)定的病例報(bào)告表或版本受控的其他數(shù)據(jù)收集表。

(六)可重復(fù)性

變量可重復(fù)的程度。例如,對(duì)同一患者,結(jié)局變量測(cè)量和分類的一致性。

四、真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)常見類型及統(tǒng)計(jì)分析方法

真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)基于具體研究目的,進(jìn)行策劃和設(shè)計(jì),遵循倫理原則,符合法規(guī)要求,保障數(shù)據(jù)安全。

研究策劃包括明確研究問題,確定數(shù)據(jù)來源及收集方式,以及組建研究團(tuán)隊(duì)等。研究設(shè)計(jì)包括確定設(shè)計(jì)類型,明確研究對(duì)象和研究變量,識(shí)別混雜及偏倚的來源并制定相應(yīng)措施進(jìn)行合理控制,以及事先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等。

(一)真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)常見類型

真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)類型主要分為試驗(yàn)性研究和觀察性研究。

1.試驗(yàn)性研究

實(shí)用性臨床試驗(yàn)是在常規(guī)或接近常規(guī)的臨床實(shí)踐中開展的臨床試驗(yàn),實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是實(shí)用性臨床試驗(yàn)的一種重要類型。

實(shí)用性臨床試驗(yàn)關(guān)注干預(yù)措施在常規(guī)臨床實(shí)踐中的效果,其研究對(duì)象是在常規(guī)臨床實(shí)踐中應(yīng)用干預(yù)措施的患者群體,可能存在多種合并癥;干預(yù)措施由于與常規(guī)臨床實(shí)踐保持較好一致,從而受干預(yù)者技能和經(jīng)驗(yàn)的影響。因此,研究設(shè)計(jì)需基于其特點(diǎn)進(jìn)行全面考慮。

實(shí)用性臨床試驗(yàn)通常選用常規(guī)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療或公認(rèn)有效的治療措施作為對(duì)照,觀察指標(biāo)通常選擇對(duì)患者或研究結(jié)果的使用者具有重要臨床意義的指標(biāo),根據(jù)研究目的不同,可包括安全性、有效性、治療依從性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)等方面,因其注重評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期結(jié)局,隨訪時(shí)間較長(zhǎng),隨訪頻率通常與常規(guī)臨床隨訪一致。

2.觀察性研究

觀察性研究包括隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究、橫斷面研究、病例系列等設(shè)計(jì)類型。申請(qǐng)人可根據(jù)研究目的,選擇恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)。由于觀察性研究更可能出現(xiàn)偏倚及混雜,需預(yù)先進(jìn)行全面識(shí)別,并采取有效的控制措施。

3.其他

在單組試驗(yàn)中,使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照,是形成臨床證據(jù)的一種特殊設(shè)計(jì)類型。外部對(duì)照需充分考慮試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性,如研究人群、臨床實(shí)踐、診斷標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量和分類等。

(二)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

在真實(shí)世界研究中,研究者需要根據(jù)研究目的、數(shù)據(jù)以及設(shè)計(jì)類型,選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,常見的統(tǒng)計(jì)分析方法見附錄。

試驗(yàn)性研究的統(tǒng)計(jì)分析方法與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相似,其統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃包括數(shù)據(jù)集定義、分析原則與策略、缺失數(shù)據(jù)處理、分析指標(biāo)與分析方法、亞組或分層分析、敏感性分析、補(bǔ)充分析和結(jié)果報(bào)告等。統(tǒng)計(jì)分析的基本原則亦為意向性治療分析原則。觀察性研究由于更容易產(chǎn)生偏倚和混雜,數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵是采用統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)最大限度的控制混雜產(chǎn)生的偏倚,可用的分析技術(shù)除傳統(tǒng)的分層分析、多變量分析外,還包括傾向性評(píng)分等。

五、可考慮將真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的常見情形

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成的真實(shí)世界證據(jù)可支持醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià),涵蓋上市前臨床評(píng)價(jià)及上市后臨床評(píng)價(jià)。真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的常見情形如下:

(一)在同品種臨床評(píng)價(jià)路徑中提供臨床證據(jù)

同品種臨床評(píng)價(jià)路徑主要基于同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)開展臨床評(píng)價(jià),需要的臨床數(shù)據(jù)包括同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)和/或申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

對(duì)于同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù),真實(shí)世界數(shù)據(jù)是其重要來源,其有助于確認(rèn)產(chǎn)品在常規(guī)臨床實(shí)踐中的安全有效性;識(shí)別產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)(如罕見的嚴(yán)重不良事件);甚至通過獲知同類產(chǎn)品在不同人群中的實(shí)際療效,明確最佳使用人群;通過知曉同類產(chǎn)品的行業(yè)水平,為申報(bào)產(chǎn)品的上市前風(fēng)險(xiǎn)/收益評(píng)價(jià)提供信息。申報(bào)產(chǎn)品合法使用獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù),可用于確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品與同品種器械間的差異,不對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全性有效性產(chǎn)生不利影響。

(二)用于支持產(chǎn)品注冊(cè),作為已有證據(jù)的補(bǔ)充

由于全球法規(guī)尚待進(jìn)一步協(xié)調(diào)以及產(chǎn)品上市策略等因素影響,部分醫(yī)療器械尚未實(shí)現(xiàn)全球同步上市。注冊(cè)申請(qǐng)人可綜合考慮產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)及適用范圍,已有的臨床證據(jù),各監(jiān)管國(guó)家或地區(qū)對(duì)于臨床證據(jù)要求的差異等情況,在已上市國(guó)家或地區(qū)收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)并形成真實(shí)世界證據(jù),作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充,支持在中國(guó)的注冊(cè)申報(bào),可避免在原有臨床證據(jù)不足時(shí)在中國(guó)境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。

(三)臨床急需進(jìn)口器械在國(guó)內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù),可用于支持產(chǎn)品注冊(cè),作為已有證據(jù)的補(bǔ)充

根據(jù)國(guó)家相關(guān)規(guī)定,在部分區(qū)域指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi),特許使用的臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械,按照相關(guān)管理制度和臨床技術(shù)規(guī)范使用產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù),經(jīng)過嚴(yán)格的數(shù)據(jù)采集和系統(tǒng)處理、科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析以及多維度的結(jié)果評(píng)價(jià),可用于支持產(chǎn)品注冊(cè),作為已有證據(jù)的補(bǔ)充。特別是通過境外臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià),有證據(jù)表明/提示將境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推至中國(guó)人群可能受到境內(nèi)外差異的影響時(shí),可考慮使用該類數(shù)據(jù)作為支持。

(四)作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照

在單組臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,可從質(zhì)量可控的真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)中提取與試驗(yàn)組具有可比性的病例及其臨床數(shù)據(jù),作為外部對(duì)照。外部對(duì)照通常來源于具有良好質(zhì)量管理體系的登記數(shù)據(jù)庫(kù),其可接受申辦者和監(jiān)管方等的評(píng)估,以確認(rèn)其數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。建議采用同期外部對(duì)照,如使用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照,將因?yàn)闀r(shí)間差異引入多種偏倚,降低臨床試驗(yàn)的證據(jù)強(qiáng)度。

(五)為單組目標(biāo)值的構(gòu)建提供臨床數(shù)據(jù)

標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械有效性/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn),包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)和性能目標(biāo),是在既往臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出,用于試驗(yàn)器械主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)可作為構(gòu)建或更新目標(biāo)值的數(shù)據(jù)來源。

(六)支持適用范圍、適應(yīng)癥、禁忌癥的修改

醫(yī)療器械上市后,基于所在國(guó)家或地區(qū)的相關(guān)法規(guī),在合法使用的前提下,獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于支持適用范圍、適應(yīng)癥及禁忌癥的修改。可能的情形包括發(fā)現(xiàn)額外的療效、潛在的獲益人群、慎用人群、產(chǎn)品遠(yuǎn)期安全性確認(rèn)等。

(七)支持在說明書中修改產(chǎn)品的臨床價(jià)值

醫(yī)療器械上市后的真實(shí)世界證據(jù),可用于支持修改說明書中修改產(chǎn)品的臨床價(jià)值。例如,對(duì)于測(cè)量、計(jì)算患者生理參數(shù)和功能指標(biāo)的醫(yī)療器械,部分生理參數(shù)和功能指標(biāo)在上市前評(píng)價(jià)時(shí)主要關(guān)注測(cè)量和計(jì)算的準(zhǔn)確性,未充分發(fā)掘其臨床價(jià)值。真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于構(gòu)建生理參數(shù)和功能指標(biāo),或者基于其做出的臨床治療決定與臨床結(jié)局之間的因果推斷,從而修改說明書中產(chǎn)品的臨床價(jià)值。

(八)支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究

對(duì)用于治療罕見病、嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病和應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生事件等急需的醫(yī)療器械,附帶條件批準(zhǔn)上市后,可利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展上市后研究,以支持注冊(cè)證載明事項(xiàng)的完成。

(九)用于高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械的遠(yuǎn)期安全性和/或有效性評(píng)估

高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械,特別是市場(chǎng)上首次出現(xiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)植入物,在上市前臨床評(píng)價(jià)中,難以確認(rèn)產(chǎn)品的遠(yuǎn)期療效和風(fēng)險(xiǎn),識(shí)別罕見嚴(yán)重不良事件??衫谜鎸?shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行該類產(chǎn)品的上市后研究,評(píng)估產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全和/或有效性,完成產(chǎn)品的全生命周期臨床評(píng)價(jià)。

(十)用于治療罕見病的醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià),加快其上市進(jìn)程,滿足患者需求

真實(shí)世界數(shù)據(jù)可在多維度支持治療罕見病的醫(yī)療器械快速上市。如擬開展上市前臨床試驗(yàn),真實(shí)世界數(shù)據(jù)可作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照,或者用于構(gòu)建目標(biāo)值;附帶條件批準(zhǔn)后,真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于確認(rèn)產(chǎn)品的有效性,識(shí)別產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)/收益的再評(píng)價(jià)。

(十一)上市后監(jiān)測(cè)

產(chǎn)品的上市后監(jiān)測(cè),涉及不良事件監(jiān)測(cè)、產(chǎn)品安全有效性再評(píng)價(jià)等方面,是醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)的重要組成部分。真實(shí)世界數(shù)據(jù)在上市后監(jiān)測(cè)中應(yīng)當(dāng)發(fā)揮重要作用,如通過收集、提取風(fēng)險(xiǎn)信號(hào),開展不良事件歸因分析,及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制已上市醫(yī)療器械的使用風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)已上市產(chǎn)品的設(shè)計(jì)改進(jìn),推動(dòng)新產(chǎn)品研發(fā)。 

醫(yī)療器械真實(shí)世界研究常見統(tǒng)計(jì)分析方法

一、實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法

與傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相比,實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱pRCT)在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中開展,患者個(gè)體差異可能較大,接受干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)化程度可能降低,患者依從性可能較差,臨床專業(yè)人員的醫(yī)療技術(shù)可能存在不同,研究失訪可能增加。pRCT的統(tǒng)計(jì)分析需遵循事先制定的統(tǒng)計(jì)分析方案,考慮因素包括但不限于以下情形:

(一)意向性分析是常用的統(tǒng)計(jì)分析方法,需重視對(duì)患者失訪的處理,預(yù)先明確失訪患者的處理辦法并說明原因;

(二)pRCT的研究人群、臨床環(huán)境等存在較大異質(zhì)性,研究結(jié)果檢驗(yàn)效能可能較低,應(yīng)謹(jǐn)慎使用非劣效設(shè)計(jì)。

(三)pRCT在隨機(jī)后可能仍會(huì)出現(xiàn)混雜,例如患者接受的干預(yù)發(fā)生變化,不同組別患者的依從性不同等。研究者需根據(jù)研究問題與研究假設(shè),采取適當(dāng)統(tǒng)計(jì)方法調(diào)整隨機(jī)后混雜的影響。

(四)pRCT如果來自于多個(gè)中心,需要對(duì)中心效應(yīng)進(jìn)行控制,當(dāng)主要結(jié)局變量是連續(xù)性指標(biāo)時(shí),可采用協(xié)方差分析方法;當(dāng)主要結(jié)局變量是分類指標(biāo)時(shí),可采用考慮Cochran-Mantel-Haenszel方法。當(dāng)除中心效應(yīng)外還有其他協(xié)變量需要考慮時(shí),可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

(五)在pRCT統(tǒng)計(jì)分析中,建議重視敏感性分析,以評(píng)估統(tǒng)計(jì)推斷的穩(wěn)健性。


二、觀察性研究常用的統(tǒng)計(jì)分析方法

在觀察性研究中,數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵是采用統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)最大限度的控制混雜因素造成的偏倚??捎玫姆治龇椒òǖ幌抻谝韵虑樾危?/span>

(一)分層分析

分層分析是指將數(shù)據(jù)按可能的混雜因素分為多層,每層的內(nèi)部數(shù)據(jù)有較好的同質(zhì)性,是常用的識(shí)別和控制混雜造成的偏倚的方法之一。Mantel-Haenszel法是常用的分層分析方法,來評(píng)估混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。該分析可判斷外來因素是混雜還是效應(yīng)修飾作用,或以哪種作用為主,以及確定混雜的大小和方向或效應(yīng)修飾的大小。但是分層分析只能控制少數(shù)混雜因素,若混雜因素?cái)?shù)過多可能導(dǎo)致過度分層,使層內(nèi)樣本量少;對(duì)連續(xù)性變量只能用等級(jí)分層法,常引起不合理的分組。

(二)多變量回歸模型

多變量回歸模型是最常見的控制混雜因素的統(tǒng)計(jì)分析方法,根據(jù)結(jié)局變量的特點(diǎn)選擇logistic回歸、線性回歸、Poisson回歸和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸等。值得注意的是,大多數(shù)回歸模型用于估計(jì)相對(duì)效應(yīng)值。針對(duì)存在層次結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)可考慮多水平模型,針對(duì)存在重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)可考慮廣義線性混合效應(yīng)模型和廣義估計(jì)方程。但在應(yīng)用這些模型的時(shí)候,仍需考慮其模型的模型假設(shè)以及模型適用性。

(三)傾向性評(píng)分分析方法

傾向性評(píng)分分析是目前觀察性研究中因果推斷常用的分析方法,是一種針對(duì)較多混雜因素的調(diào)整方法,尤其適用于暴露因素常見而結(jié)局事件罕見的研究,或者有多個(gè)結(jié)局變量的研究。常見的傾向性評(píng)分應(yīng)用方法包括傾向性評(píng)分匹配法,傾向性評(píng)分分層法,逆概率加權(quán)法,以及將傾向性評(píng)分作為唯一協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行調(diào)整分析的方法。其中,傾向性評(píng)分的匹配和分層法在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的真實(shí)世界研究中已有較為成熟的應(yīng)用。

值得注意的是,若使用傾向性評(píng)分方法,應(yīng)首先在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中,預(yù)先指明用于建立傾向評(píng)分模型的變量,以及對(duì)模型擬合優(yōu)度和預(yù)測(cè)效果進(jìn)行判斷的標(biāo)準(zhǔn);在對(duì)基線指標(biāo)建立傾向評(píng)分模型時(shí),應(yīng)保持對(duì)結(jié)局指標(biāo)的盲態(tài),避免根據(jù)結(jié)局指標(biāo)重新調(diào)整傾向評(píng)分模型,從而獲得理想預(yù)期結(jié)果的情況。

應(yīng)用傾向性評(píng)分進(jìn)行效應(yīng)估計(jì)時(shí),需判斷傾向性評(píng)分接近的患者在不同處理組間的協(xié)變量分布是否均衡,報(bào)告使用傾向性評(píng)分之前和之后的結(jié)果,考慮傾向性評(píng)分處理后可能對(duì)研究結(jié)果造成的影響,例如,用傾向性評(píng)分匹配后可能導(dǎo)致的估計(jì)精度降低(因樣本量下降);或使用傾向性評(píng)分加權(quán)時(shí),個(gè)別極大權(quán)重的樣本可能對(duì)分析結(jié)果造成較大影響等。

傾向性評(píng)分方法僅能處理可觀測(cè)到的混雜因素,不能控制研究中未采集的混雜因素可能帶來的潛在影響,建議研究中針對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行合理的解讀和討論,并開展可能的定量分析。


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