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醫(yī)療器械法規(guī)、注冊(cè)、臨床、體系認(rèn)證、信息系統(tǒng)一站式服務(wù)
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醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄調(diào)整的思考
發(fā)布日期:2022-01-10 15:40瀏覽次數(shù):1942次
臨床評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方面。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是臨床評(píng)價(jià)的途徑之一,目前經(jīng)臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的申請(qǐng)數(shù)量約占總數(shù)的10%,其中需要臨床試驗(yàn)審批的占比則更低。本文將對(duì)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄調(diào)整的背景、內(nèi)容和目標(biāo)開展討論。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄調(diào)整的思考

臨床評(píng)價(jià)是醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要方面。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是臨床評(píng)價(jià)的途徑之一,目前經(jīng)臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的申請(qǐng)數(shù)量約占總數(shù)的10%,其中需要臨床試驗(yàn)審批的占比則更低。本文將對(duì)需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄調(diào)整的背景、內(nèi)容和目標(biāo)開展討論。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn).jpg

一、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批產(chǎn)品目錄制修訂
 ?。ㄒ唬┠夸浿贫?br/>  2014年頒布的原《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(650號(hào)令)第十九條規(guī)定“第三類醫(yī)療器械進(jìn)行臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的,應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的第三類醫(yī)療器械目錄由國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布”。同年頒布的原《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》(原4號(hào)令)第二十五條規(guī)定“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)申請(qǐng)人的申請(qǐng),對(duì)擬開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)程度、臨床試驗(yàn)方案、臨床受益與風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比分析報(bào)告等進(jìn)行綜合分析,以決定是否同意其開展臨床試驗(yàn)的過程。”簡(jiǎn)言之,醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批的目的是為了確保具有高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械在開展臨床試驗(yàn)前,應(yīng)完成相應(yīng)的臨床前研究,以保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)益。所以,臨床試驗(yàn)審批是針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高的醫(yī)療器械。
  針對(duì)法規(guī)要求,2014年發(fā)布的《需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》(以下簡(jiǎn)稱《2014版目錄》),將“采用全新設(shè)計(jì)/用于全新適用范圍的植入式心臟起搏器、境內(nèi)市場(chǎng)上尚未出現(xiàn)的血管內(nèi)支架系統(tǒng)、境內(nèi)市場(chǎng)尚未出現(xiàn)的植入性人工器官”等8類醫(yī)療器械產(chǎn)品納入目錄。從2014年到2020年4月,共收到四十余項(xiàng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申請(qǐng),其中只有近一半的產(chǎn)品批準(zhǔn)開展試驗(yàn),有效保障了受試者權(quán)益。
  (二)目錄調(diào)整
  2017年,中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》,進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革,繼續(xù)加大創(chuàng)新的支持力度,促進(jìn)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。其中,改革臨床試驗(yàn)管理中要求“優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序”,包括增加溝通交流機(jī)制、申請(qǐng)時(shí)限到期后默示許可等機(jī)制。監(jiān)管部門開始探索對(duì)臨床試驗(yàn)審批目錄的調(diào)整和優(yōu)化。
  2019年9月,《2014版目錄》調(diào)整工作正式啟動(dòng)。經(jīng)過兩輪公開征求意見和多輪內(nèi)部討論,2020年9月,《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄(2020年修訂版)》(以下簡(jiǎn)稱《2020修訂版目錄》)正式發(fā)布。通過對(duì)比目錄調(diào)整前、后內(nèi)容,可歸納以下2個(gè)方面內(nèi)容更新:
  1.新增共性原則
  原《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》對(duì)目錄產(chǎn)品的限定是“進(jìn)行臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)”?!?014版目錄》雖然對(duì)適用產(chǎn)品進(jìn)行了具體描述,但是缺乏對(duì)原法規(guī)要求的進(jìn)一步解釋、對(duì)適用產(chǎn)品的整體要求,間接造成了目錄中各類產(chǎn)品描述形式的不一致。《2020修訂版目錄》增加了對(duì)目錄產(chǎn)品的共性原則描述,即“與境內(nèi)外已上市產(chǎn)品相比,采用全新設(shè)計(jì)、材料或機(jī)理,和/或適用于全新適用范圍,且對(duì)人體具有較高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械,應(yīng)當(dāng)經(jīng)臨床試驗(yàn)審批后方可在中國(guó)開展臨床試驗(yàn)?!?br/>  產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)決定了是否需要先獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)方可開展臨床試驗(yàn)。在有已上市同類產(chǎn)品作為參考的前提下,無(wú)論是在境內(nèi)或境外上市,獲得了一定規(guī)模的真實(shí)世界數(shù)據(jù),臨床使用風(fēng)險(xiǎn)得到了一定程度的控制。同時(shí),我國(guó)于2018年發(fā)布《接受醫(yī)療器械境外臨床數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》,規(guī)定在采用境外臨床數(shù)據(jù)支持境內(nèi)產(chǎn)品申報(bào)時(shí)需要對(duì)人群差異、醫(yī)療條件差異等進(jìn)行評(píng)估,說明我國(guó)支持接受符合要求的境外臨床數(shù)據(jù)。所以,在全球監(jiān)管一體化和我國(guó)監(jiān)管國(guó)際化的趨勢(shì)下,將全球已有臨床使用史的產(chǎn)品豁免我國(guó)臨床試驗(yàn)審批是符合當(dāng)前技術(shù)審評(píng)和監(jiān)管要求的,也有利于促進(jìn)醫(yī)療器械的可及性。
  隨之而來的難題是如何判定“全新設(shè)計(jì)、材料或機(jī)理”。有的人解讀為產(chǎn)品的主要組成材料、特征結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理中任何一項(xiàng)為全新,即認(rèn)定產(chǎn)品為全新;也有人認(rèn)為無(wú)論主要組成材料、特征結(jié)構(gòu)是否全新,僅關(guān)注作用機(jī)理是否為全新。這是一個(gè)比較復(fù)雜的問題,涉及到產(chǎn)品等同性論證中不同因素所占權(quán)重。例如《脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量控制注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中對(duì)脊柱植入物產(chǎn)品的基本原理、適用范圍、結(jié)構(gòu)組成、性能要求、生物功效、材料及工藝等要素在篩選“同類產(chǎn)品”過程中的決定性進(jìn)行了排序和論證,但是不同類別產(chǎn)品評(píng)判全新時(shí)所占權(quán)重不一定相同。因此,“何為全新”需要結(jié)合產(chǎn)品的實(shí)際情況而定。
  2.調(diào)整目錄產(chǎn)品
  近幾年,國(guó)家密集出臺(tái)支持醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的政策,促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展。過去5年中,我國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)的復(fù)合增長(zhǎng)率保持在15%左右。同時(shí),國(guó)產(chǎn)自主創(chuàng)新醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn),產(chǎn)品更新迭代速度很快。監(jiān)管部門也需要不斷調(diào)整監(jiān)管策略。
  2014年,我國(guó)對(duì)于個(gè)性化醫(yī)療器械的監(jiān)管還只停留在定制式義齒層面,對(duì)于增材制造個(gè)性化植入醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)把控比較薄弱。隨著我國(guó)在增材制造技術(shù)和個(gè)性化醫(yī)療器械領(lǐng)域的不斷深入研究,陸續(xù)審評(píng)審批了多個(gè)產(chǎn)品,并發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定(試行)》《無(wú)源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等規(guī)范性文件,逐步形成了滿足研制需求的指導(dǎo)原則體系,初步構(gòu)建了個(gè)性化醫(yī)療器械監(jiān)管體系。所以,《2020修訂版目錄》中移除了該類產(chǎn)品,不再需要臨床試驗(yàn)審批。組織工程產(chǎn)品一直是醫(yī)療器械研發(fā)的焦點(diǎn)之一。隨著生物3D打印技術(shù)的迅速發(fā)展,含有活細(xì)胞的生物制造技術(shù)正從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化。由于含有活細(xì)胞、生物活性因子等活性物質(zhì),開展人體臨床試驗(yàn)具有很高的風(fēng)險(xiǎn),故將該類產(chǎn)品納入調(diào)整后的目錄。同時(shí),對(duì)《2014版目錄》中“植入性人工器官”“接觸式人工器官”“骨科內(nèi)固定產(chǎn)品及骨科填充材料”等描述進(jìn)行刪除或調(diào)整,使表述更清晰。
  需要注意的是,移出目錄或未列入目錄的醫(yī)療器械不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批,但不等于不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
  二、延伸討論
  (一)美國(guó)試驗(yàn)用器械范圍和分類
  根據(jù)美國(guó)食藥化法案,臨床試驗(yàn)開展前,需要向FDA申請(qǐng)“試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)決策(Study Risk Determination)”,并由FDA判斷是否屬于“基本生理學(xué)研究、豁免臨床試驗(yàn)、需要開展臨床試驗(yàn)”。而在需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品中,如果是植入器械或用于生命支持或維持,或?qū)υ\斷、治愈、緩解、治療疾病或預(yù)防傷害起到重要作用的,可能被視為對(duì)人體安全和受試者權(quán)益具有潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的“具有重大風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)(Significant Risk Study),需要在開展臨床試驗(yàn)前獲得“試驗(yàn)用器械豁免(Investigational Device Exemption,IDE)”許可。故IDE可以被看作是臨床試驗(yàn)審批。可以看出,這里對(duì)于IDE器械的界定較為寬泛。2017年FDA發(fā)布《FDA對(duì)試驗(yàn)用醫(yī)療器械豁免(IDE)器械的分類,以協(xié)助醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療救助服務(wù)中心(CMS)的覆蓋的決定》(以下簡(jiǎn)稱《決定》),進(jìn)一步闡述了IDE器械的分類。
  美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療救助服務(wù)中心(CMS)隸屬于美國(guó)衛(wèi)生和公共服務(wù)部(HHS)。從1995年起,CMS與FDA簽訂機(jī)構(gòu)間協(xié)議,規(guī)定部分經(jīng)FDA許可的IDE器械可由醫(yī)保支付,并規(guī)定了FDA協(xié)助CMS鑒定此類器械的流程?!稕Q定》中明確“基于器械給患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)水平,F(xiàn)DA將批準(zhǔn)IDE器械分為兩類,試驗(yàn)/研究(A類)器械或非試驗(yàn)/研究(B類)器械”。2013年,CMS就A類和B類定義進(jìn)行了進(jìn)一步修改。42 CFR 405.201中可知:
  A類器械:尚未建立器械類型的“絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(Absolute Risk)”的器械,即認(rèn)為最初的安全性和有效性問題尚未解決,F(xiàn)DA不確定這種器械是否安全和有效。
  B類器械:對(duì)于該器械而言,新增風(fēng)險(xiǎn)即為主要風(fēng)險(xiǎn)(即該器械類型的安全性和有效性的初始問題已得到解決),或已知該器械可能是安全和有效的,例如其他制造商已取得該類器械的上市前批準(zhǔn)或許可。
  FDA進(jìn)一步給出了A類器械的具體闡述,即符合以下一條或多條內(nèi)容:
  1.申報(bào)器械或相似器械未獲得PMA批準(zhǔn)、510(k)許可或De Novo認(rèn)定,且申報(bào)器械或相似器械(Similar Device)數(shù)據(jù)不能解決產(chǎn)品安全和有效的最初問題。
  2.申報(bào)器械研究用于新的適應(yīng)癥(Indication)或新預(yù)期用途(Intended Use)?,F(xiàn)有申報(bào)器械或相似器械的既往適應(yīng)癥或預(yù)期用途不能解決安全有效基本問題。申報(bào)器械或相似器械針對(duì)新適應(yīng)癥或預(yù)期用途的現(xiàn)有非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)不能解決上述問題。
  3.與市售器械相比,申報(bào)器械具有不同技術(shù)特征(Technological Characteristics),且市售器械相關(guān)信息無(wú)法解決申報(bào)器械的最初安全和有效性。申報(bào)器械或相似器械針對(duì)新適應(yīng)癥或預(yù)期使用的現(xiàn)有非臨床和/或臨床數(shù)據(jù)不能解決上述問題。
 ?。ǘ┲忻辣O(jiān)管共識(shí)和差異
  1.共識(shí)
  中美監(jiān)管部門作出是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的決定均依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。FDA對(duì)A類IDE器械描述中使用了“絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)”一詞。絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是一組對(duì)應(yīng)的詞。通常說一個(gè)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)是指“損害發(fā)生概率與損害嚴(yán)重程度的結(jié)合”,即絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn),只考慮風(fēng)險(xiǎn)因素。但是,當(dāng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否可以上市時(shí),一定是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益進(jìn)行權(quán)衡。而“相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)”則引入了“受益”。例如,某個(gè)器械具有較高的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn),但如果是在無(wú)替代產(chǎn)品使用時(shí),如果考慮其具有較大的受益,則該產(chǎn)品的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低。FDA之所以強(qiáng)調(diào)絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)而非相對(duì)風(fēng)險(xiǎn),是因?yàn)榻^對(duì)風(fēng)險(xiǎn)直接決定了產(chǎn)品的分類,也決定了監(jiān)管方式。
  我國(guó)需臨床試驗(yàn)審批目錄產(chǎn)品中雖然沒有直接談及“風(fēng)險(xiǎn)”,但從調(diào)整后的目錄共性原則和產(chǎn)品描述中可以看出,納入臨床試驗(yàn)審批目錄的產(chǎn)品屬于風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品,具體表現(xiàn)為:1)未在境內(nèi)外上市產(chǎn)品;2)均為植入性醫(yī)療器械;3)部分產(chǎn)品屬于生命支持類產(chǎn)品、參與全身血液循環(huán)類產(chǎn)品,或?qū)儆谇把乜茖W(xué)研究的創(chuàng)新產(chǎn)品。
  2.差異
  中、美監(jiān)管的差異性體現(xiàn)在展現(xiàn)形式上,即“是否采用清單”進(jìn)行明確。清單是一種普遍的展現(xiàn)形式,也被業(yè)界所接受,例如《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》《第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄》。清單的優(yōu)點(diǎn)顯著是指向性明確、可操作性強(qiáng)、不易產(chǎn)生歧義。但是,清單也有一定局限性。一是清單制定難度比較大??紤]到目前醫(yī)療器械法律法規(guī)制修訂周期,清單不僅要關(guān)注當(dāng)下,還要著眼于未來,具有一定的前瞻性。這就要求制定者密切關(guān)注行業(yè)研究熱點(diǎn),特別是即將從研發(fā)階段轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)化的高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械。否則,很有可能出現(xiàn)未涵蓋高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的情形。二是清單的時(shí)效性較短,需動(dòng)態(tài)調(diào)整。根據(jù)調(diào)整后共性原則,如果全球已有類似產(chǎn)品上市,原則上不再需要臨床試驗(yàn)審批,意味著清單中該項(xiàng)內(nèi)容即失效。為了保證清單整體的有效性,就需要不斷更新清單內(nèi)容,調(diào)整監(jiān)管要求。
  無(wú)論是《2014版目錄》的“產(chǎn)品清單”形式,還是《2020修訂版目錄》的“共性原則+產(chǎn)品清單”形式,亦或是美國(guó)的“共性原則”模式,沒有一種形式是完美的,這與我們對(duì)“質(zhì)量管理體系”需要持續(xù)改進(jìn)的認(rèn)識(shí)是相似的。
  三、結(jié)語(yǔ)
  制定需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批目錄的重要意義是識(shí)別出開展臨床試驗(yàn)對(duì)人體具有最高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械,確保開展臨床試驗(yàn)前,該器械的安全性評(píng)估工作有效進(jìn)行,將風(fēng)險(xiǎn)降到可控的范圍,從而保護(hù)臨床試驗(yàn)受試者的權(quán)益。目錄的修訂遵循了“風(fēng)險(xiǎn)-受益”評(píng)估原則,在醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基礎(chǔ)上,提出共性原則,調(diào)整產(chǎn)品類別,望推動(dòng)中國(guó)新、全球新醫(yī)療器械的創(chuàng)新研發(fā)。

特別說明:本文轉(zhuǎn)載自 2022-01-07 CMDE 中國(guó)器審,本文僅作為知識(shí)分享用,不擬作為任何商業(yè)用途。


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