為貫徹實施中共中央辦公廳 國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），加強醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督管理，進一步提高注冊審查質(zhì)量，根據(jù)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）要求，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年6月4日發(fā)布了《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗審批申報資料編寫指導(dǎo)原則》。
引言：醫(yī)療器械臨床試驗，是證明擬上市醫(yī)療器械產(chǎn)品能否安全有效使用的重要方法，試驗設(shè)計的科學(xué)性與合理性，試驗過程的規(guī)范性與嚴謹性直接影響到試驗結(jié)果的正確與否，從而關(guān)系到對擬上市產(chǎn)品安全性與有效性的正確判斷。隨著國家對醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性和有效性認識的不斷深入，以及對科學(xué)監(jiān)管理念貫徹力度的不斷加強，醫(yī)療器械技術(shù)審評工作將不斷規(guī)范化、科學(xué)化，審評技術(shù)含量將不斷提高。因此，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗審批申報資料編寫指導(dǎo)原則》，涉及產(chǎn)品注冊、臨床評價以及臨床試驗等，有效地規(guī)范了醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報和技術(shù)審評工作，切實提高了中心技術(shù)審評質(zhì)量和效率。以下是指導(dǎo)原則的詳細內(nèi)容。
為進一步規(guī)范無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗審批申報資料要求，指導(dǎo)申請人對需進行臨床試驗審批的無源植入性醫(yī)療器械的申報資料進行準備，制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗審批申報資料的準備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗審批申報資料的準備工作。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當前認知水平下制訂的，隨著醫(yī)療器械臨床試驗和管理法規(guī)的不斷完善，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時地調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于需進行臨床試驗審批的第三類無源植入性醫(yī)療器械。
二、基本原則
申請人應(yīng)按照相關(guān)要求提供申報資料，在此基礎(chǔ)上，本指導(dǎo)原則對《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號)中的試驗產(chǎn)品描述、臨床前研究資料、臨床試驗方案部分給予指導(dǎo)。
三、試驗產(chǎn)品描述
應(yīng)當包括試驗用醫(yī)療器械的設(shè)計原理、工作原理、產(chǎn)品特征、結(jié)構(gòu)組成及圖示、制造材料、包裝材料、型號規(guī)格及其劃分依據(jù)、主要生產(chǎn)工藝、交付狀態(tài)、作用機理、適用范圍等內(nèi)容。
(一)設(shè)計原理及工作原理
1. 通過醫(yī)學(xué)理論、病變特征、同現(xiàn)有器械和/或治療方法在臨床使用風(fēng)險和受益方面的對比等闡述產(chǎn)品研發(fā)背景;
2. 闡述產(chǎn)品的設(shè)計原理及工作原理并同時提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖、使用方法、操作圖示等。
(二)產(chǎn)品特征
對產(chǎn)品特征進行描述，重點描述區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征;提供區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征的設(shè)計依據(jù)。
(三)結(jié)構(gòu)組成及圖示
1. 明確說明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成，包含配件/附件;如產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成為系統(tǒng)，應(yīng)分別進行描述。
2. 提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖、實物圖及整體剖面結(jié)構(gòu)圖，關(guān)鍵位置應(yīng)提供局部工程結(jié)構(gòu)圖及剖面結(jié)構(gòu)圖;結(jié)構(gòu)圖中應(yīng)標明部件名稱及重要尺寸信息，測量位置(如適用)應(yīng)明確。
(四)制造材料
1. 列表明確各組成部分的制造材料。列表中應(yīng)同時明確配方(如適用)并注明各成分的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、牌號(如有)、供應(yīng)商、商品名(如有)、預(yù)期與人體接觸時間和方式等。提供材料列表時，應(yīng)注意以下方面：
(1)材料為混合物的應(yīng)明確比例。
(2)組成部分為分層分段結(jié)構(gòu)的應(yīng)分別描述制造材料;
(3)應(yīng)與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示有明確的對應(yīng)關(guān)系;
(4)明確材料符合的標準(如適用)。
2. 概述制造材料與安全性相關(guān)質(zhì)控措施，如入廠質(zhì)控標準及檢驗報告總結(jié)。
3. 特殊材料如可生物吸收材料應(yīng)提供材料選擇依據(jù)。
4. 若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在液體中，則提供液體的詳細成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價資料總結(jié)。
(五)包裝材料
1. 列表明確產(chǎn)品的初包裝材料;
2. 提供初包裝圖示，標明包裝尺寸、容積(如適用)信息;
3. 明確與產(chǎn)品一起銷售的配件/附件包裝情況;
4. 初包裝材料的安全性評價資料(如適用，例如液體類產(chǎn)品)，如初包裝材料與產(chǎn)品的相容性。
(六)型號規(guī)格及其劃分依據(jù)
1. 型號、規(guī)格應(yīng)能區(qū)分和識別同一家企業(yè)生產(chǎn)但具有不同功能范圍、技術(shù)特征的產(chǎn)品。
2. 如含有多種型號產(chǎn)品時，應(yīng)屬于同一注冊單元。
3. 如分別規(guī)定了型號和規(guī)格，應(yīng)首先明確型號間的所有區(qū)別，再明確同一型號下不同規(guī)格產(chǎn)品間的所有區(qū)別;必要時附相應(yīng)圖示進行說明。
4. 采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。
(七)主要生產(chǎn)工藝
1. 概述產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點;
2. 概述生產(chǎn)過程中各種加工助劑(如溶劑、催化劑)的使用情況及對雜質(zhì)(如殘留單體、小分子殘留物等)的控制情況。
(八)交付狀態(tài)
明確醫(yī)療器械產(chǎn)品是否以無菌狀態(tài)提供，明確滅菌方式及貨架有效期。說明產(chǎn)品是一次性使用還是重復(fù)使用。
(九)適用范圍
明確適用人群、適應(yīng)證、禁忌癥，適用范圍不應(yīng)與擬開展的臨床試驗入/排標準矛盾。
四、臨床前研究資料
對于首次用于植入性醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。
(一)實驗室研究總結(jié)
研究總結(jié)應(yīng)至少包含以下要素：
1. 實驗?zāi)康暮捅尘靶畔?
2. 驗證項目及其接受標準、實驗方法以及三者的確定依據(jù)，如為企業(yè)自建的實驗方法，應(yīng)同時提供方法學(xué)研究總結(jié);
3. 實驗用規(guī)格、型號選擇的依據(jù);
4. 實驗樣本數(shù)量的確定依據(jù)，適用項目宜結(jié)合統(tǒng)計學(xué)考慮;
5. 結(jié)果分析，適用時進行統(tǒng)計學(xué)分析;方案偏離分析;
6. 結(jié)論。
(二)生物相容性評價研究資料
參照相關(guān)法規(guī)、規(guī)章及GB/T16886系列標準，提供完備的生物相容性評價報告;未采用GB/T16886系列標準時應(yīng)提供依據(jù)。
(三)生物安全性研究資料
1. 含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險類產(chǎn)品，概述組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程，闡述來源(包括捐獻者篩選細節(jié))，應(yīng)符合相關(guān)標準和規(guī)定(如有)，并提供相應(yīng)支持性資料;
2. 描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體去除或滅活方法，提供病毒滅活驗證報告;
3. 描述生產(chǎn)過程中對免疫原性物質(zhì)去除方法，提供對免疫原性物質(zhì)去除方法的驗證報告(如適用);
4. 可參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2017年修訂版)》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號)、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號)提供相關(guān)資料。
(四)滅菌/消毒工藝研究總結(jié)
(五)產(chǎn)品有效期和包裝研究總結(jié)
研究總結(jié)中至少包含以下要素：
1. 貨架有效期;
2. 有效期研究方法，如為加速老化實驗應(yīng)明確條件并確認實驗條件的適宜性;
3. 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究和包裝完整性研究總結(jié);
4. 運輸及儲運條件。
(六)動物試驗研究總結(jié)(如適用)
研究總結(jié)應(yīng)至少包含以下要素：
1. 實驗?zāi)康暮捅尘靶畔?
2. 動物種類、模型及其確定依據(jù);
3. 動物數(shù)量及其確定依據(jù);
4. 實驗用器械樣品選擇依據(jù);
5. 是否采用對照研究，對照用醫(yī)療器械的確定依據(jù);
6. 研究指標的確定依據(jù);
7. 觀察時間點的確定依據(jù);
8. 實驗方法描述;
9. 研究指標結(jié)果分析，適用時進行統(tǒng)計學(xué)分析，方案偏離分析;
10. 實驗結(jié)論。
為保證動物實驗的規(guī)范性，建議在符合相關(guān)規(guī)定和標準要求的實驗室開展動物實驗。
五、臨床試驗方案
(一)臨床試驗方案應(yīng)當符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)要求，并提交證明臨床試驗方案科學(xué)合理性的分析資料如主要研究終點、對照組選擇、樣本量、隨訪時間等的確定依據(jù)。
(二)如國內(nèi)有適用的指導(dǎo)原則，建議參照指導(dǎo)原則進行臨床試驗方案設(shè)計;如無，可參照《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號)第三章第四部分要求。
六、參考文獻
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》(中華人民共和國國務(wù)院令第680號)
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)
3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號)
4. 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號)
5.《關(guān)于發(fā)布動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2017年修訂版)的通告》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號)
6.《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號)
7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》(食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號)