為加強醫(yī)療器械產品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監(jiān)督管理局于2018年12月18日發(fā)布了《一次性使用活檢針注冊技術審查指導原則》。
摘要：12月18日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《一次性使用活檢針注冊技術審查指導原則》，以指導企業(yè)規(guī)范產品生產和研發(fā)，提高醫(yī)療器械注冊審評審批效率。《一次性使用活檢針注冊技術審查指導原則》主要闡明了適用范圍和注冊申報資料要求。注冊申報資料包括綜述資料、研究資料、生產制造信息、產品風險分析、產品技術要求、產品檢驗報告、產品臨床評價、產品說明書和標簽等。研究資料要求至少應包含原材料控制、產品性能研究、生物相容性評價研究、滅菌工藝研究、產品有效期和包裝研究等，并應結合申報產品的特點，提供證明產品安全性、有效性的其他研究資料。以下是指導原則的詳細內容。
本指導原則旨在指導一次性使用活檢針的產品注冊申報資料準備和撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對一次性使用活檢針的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充分說明和細化。注冊申請人還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據。
本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于：
1．符合《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下01 注射、穿刺器械項下09 活檢針條目描述和預期用途的一次性使用活檢針。產品通常由針座、芯針、內針管、內外針定位鞘、外針管、保護套組成。針管一般采用不銹鋼材料制成。無菌提供。可單獨使用，或與活檢槍配合使用，用于對人體活體組織進行樣本采集，供臨床使用。
2．符合《醫(yī)療器械分類目錄》中02無源手術器械目錄下07 手術器械-針項下04 內窺鏡取樣針條目描述和預期用途的一次性使用內窺鏡活檢針。產品通常由頭部、桿部或軟性導管和手柄組成，頭部為針形，通過手柄操作傳遞、控制頭部工作。一般頭部采用不銹鋼材料制成。無菌提供。手術中在內窺鏡下操作，用于探查組織、取樣。
本指導原則不適用于可重復使用的活檢針，以及可用于注射藥物、硬化劑、醇化劑等進行治療，或用于輸送骨水泥等功能的活檢針。
對于含有特殊材料、特定部件，以實現特定功能的一次性使用活檢針，還應遵循其他相關標準或指導原則等的要求，必要時需申請產品的屬性界定，本指導原則不再贅述。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
1.概述
描述申報產品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據。申報產品應符合《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護理和防護器械目錄下01 注射、穿刺器械項下09 活檢針；或者02無源手術器械目錄下07 手術器械-針項下04 內窺鏡取樣針。管理類別為第二類。
2.產品描述
產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、結構性狀及相應圖示、作用機理、取樣原理、各部件所用原材料、各部件在產品中的功能、規(guī)格型號及劃分依據、尺寸、滅菌方式、技術性能指標、使用方法、適用部位、預期用途等。
3.規(guī)格型號
說明產品的規(guī)格型號及劃分依據，明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結構組成、性能指標加以描述。
4. 產品注冊單元劃分
產品注冊單元劃分應依據總局頒布的《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）進行。如結構設計和取樣原理不同，建議申請人劃分不同注冊單元。例如：手動式活檢針、機動一體式活檢針、機動裝配式活檢針，因其產品結構組成不同，而導致產品性能指標不同，建議劃為不同注冊單元。如接觸人體的主要原材料不同，例如取樣針材料為醫(yī)用不銹鋼、鎳鈦合金，建議劃為不同注冊單元。骨活檢針和用于軟組織的活檢針，因其產品使用方式、作用部位不同而導致適用范圍不同，建議劃為不同注冊單元。
5.包裝說明
綜述資料應包括有關產品包裝信息，應當說明與滅菌方法相適應的初包裝信息。產品初包裝材料應選擇化學穩(wěn)定性良好、生物相容性良好、密封性良好的材料。
6.適用范圍和禁忌癥
可根據申報產品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內容要求，進一步確認申報產品具體的適用范圍及禁忌癥。
7.與已上市產品的比較
應綜述同品種/類似產品國內外研究及臨床使用現狀、發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同品種/類似器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產品名稱、結構組成、適用部位、預期用途、產品設計、原材料選擇、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市產品應符合本指導原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其他企業(yè)已上市同品種/類似產品。
（二）研究資料
至少應包含如下內容：
1.原材料控制
說明原材料的選擇依據，明確產品的起始材料，列明產品生產過程中由起始材料至終產品所需全部材料的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、純度、不銹鋼牌號、使用量或組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。
原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協(xié)議。應明確所用原材料的標準/技術要求及檢驗方法，如GB/T 18457-2015《制造醫(yī)療器械用不銹鋼針管》（注：本指導原則中標準適用于最新版本，下同）、YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》、YY/T 1557-2017《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用熱塑性聚氨酯專用料》、GB/T 2965-2007《鈦及鈦合金棒材》和YY/T 0294.1-2016《外科器械 金屬材料 第1部分:不銹鋼》等標準。應提交原材料符合相應標準的全性能檢測報告。對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料。
2.產品性能研究
應當提供產品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。應根據產品的性能特點，制定適合產品的技術指標并說明依據。如對于預期經醫(yī)學影像引導下使用的產品，建議根據其特點和在臨床上所需達到的性能，進行相應的研究和驗證工作。對于針尖形狀/斜面角對活檢針穿刺/切削力的影響，可進行數學建模、理論計算，或提供可證明穿刺/切削力安全和有效的試驗驗證及其他數據/研究資料。
應對產品的樣本采集空間和暢通性進行研究，闡明樣本采集空間的控制范圍，使其滿足所需的樣本采集量及保持其暢通性的關系，提交有關研究資料。
應對產品的采樣形式進行研究，使其滿足不同的臨床使用需求。在說明書和/或標簽中予以明示，并提供針尖圖示/示意圖。
應對產品的配合性進行研究，使活檢針及機械動力裝置配合良好，易于安裝及拆分，并避免誤裝配。
還應對產品的觸發(fā)裝置、安全鎖扣進行研究（如適用）。確保其使用安全，并避免誤擊發(fā)。并在說明書和/或標簽中予以明示。
3.生物相容性評價研究
生物相容性評價資料應當包括：生物相容性評價的依據、項目和方法；產品所用材料的描述及與人體接觸的性質；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現有數據或試驗結果的評價。
應按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準進行生物學評價或試驗，在評價項目選擇時應考慮產品累積使用的接觸時間。
4.滅菌工藝研究
參考GB 18280《醫(yī)療保健產品滅菌 輻射》系列標準、GB 18279《醫(yī)療保健產品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準和GB/T 16886.7-2015《醫(yī)療器械生物學評價 第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應標準規(guī)定，提交產品包裝及滅菌方法選擇的依據，經過確認并進行常規(guī)控制，并應開展以下方面的確認：
（1）產品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌工藝過程對于一次性使用活檢針的影響。
（2）包裝與滅菌過程的適應性。
（3）應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。無菌保證水平（SAL）應達到1×10-6。
（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
5.產品有效期和包裝研究
應提供產品有效期的驗證資料。在穩(wěn)定性研究中應監(jiān)測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數，如在產品技術要求中所描述的參數，并提交所選擇測試方法的驗證資料?？紤]加速/實時老化對于終產品的影響，以及產品的穩(wěn)定性和批間可重復性。還應通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產品在有效期內保持無菌狀態(tài)。
產品包裝驗證可根據有關國內、國際標準進行，如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》系列標準、YY/T 0681系列標準、YY/T 0698系列標準、ISO 11607系列標準、ASTM D4169-16等，提交產品的包裝驗證報告。
6.其他資料
結合申報產品的特點，證明產品安全性、有效性的其他研究資料。
（三）生產制造信息
提交產品的生產工藝管理控制文件，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。對生產加工過程中所使用的添加劑、助劑等（如二甲基硅油等針尖潤滑劑，光固化膠等粘合劑）均應說明起始濃度、去除措施、對殘留量的控制標準、毒性信息以及安全性驗證報告。應提供產品加工過程中以及終產品的質量控制要求。
若產品有多個研制、生產場地，應當概述每個研制、生產場地的實際情況。
（四）產品風險分析
按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。在產品準備注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當地實施；綜合剩余風險是可接受的；已建立產品上市后的追溯與臨床應用信息收集制度。
產品風險管理報告包括風險分析、風險評價、風險控制概述的產品風險管理資料。至少應包括：
（1）產品安全特征清單；
（2）產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系）；
（3）風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。
對于風險管理報告及提交的風險管理資料的要求可參考YY/T 0316-2016附件。
（五）產品技術要求
產品技術要求的制定應符合《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的要求。應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。對宣稱的產品的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規(guī)定。技術指標應不低于相關的國家標準和行業(yè)標準，產品技術要求中的試驗方法均應為已驗證的方法。若對公認標準中的試驗方法有所修改，應說明修改的內容及原因，并提交驗證資料。對于相關國家標準、行業(yè)標準中不適用的推薦要求條款，應說明不適用的原因。
常見的活檢針通用技術指標包括以下幾點（不限于此）：
活檢針采樣結構
尺寸公差
外觀與清潔度
針尖
樣本采集空間和暢通性
連接牢固度
剛性和彈性
韌性
針座圓錐接頭
無菌
細菌內毒素
酸堿度
重金屬總含量
環(huán)氧乙烷殘留量（適用于經環(huán)氧乙烷滅菌的一次性使用活檢針）
對于手動式活檢針，除滿足通用要求外，技術指標還應包括以下幾點（不限于此）：
針尖結構
內孔清潔度
內針連接牢固度
扭矩
刻度標識
定位器
護套
對于機動裝配式活檢針，除滿足通用要求外，技術指標還應包括以下幾點（不限于此）：
切割取樣型式
內針桿連接牢固度
刻度標識
活檢針的配合性
固定件
護套
對于機動一體式活檢針，除滿足通用要求外，技術指標還應包括以下幾點（不限于此）：
切割取樣型式
內針桿連接牢固度
刻度標識
機械動力裝置（觸發(fā)裝置、安全鎖扣、取樣長度定位裝置）
護套
如有不適用的項目，應予以說明。
產品技術要求中應明確產品規(guī)格型號并闡明各規(guī)格型號之間的區(qū)別和劃分依據，并明確各規(guī)格型號產品所適用的組織/器官，或采樣方式，列明產品結構并提供產品示意圖，產品各組成部分的材料、組成比例及所符合的標準等內容。申請人應考慮添加劑、助劑等物質的殘留（如用于針尖潤滑的二甲基硅油，或光固化膠等粘合劑等）問題，必要時在產品技術要求中加以控制。對于預期經醫(yī)學影像引導下使用的產品，建議根據其特點和在臨床上所需達到的性能，增加相應的技術指標要求。若產品標示為無熱原，應在產品技術要求中單獨規(guī)定，不應與細菌內毒素混淆。如注冊產品帶有其他組件，應制定相應性能指標要求及檢驗方法。
列明產品滅菌方法、有效期、初包裝等信息。
（六）產品檢驗報告
產品檢驗資料應包括產品檢驗報告及相關的說明文件。檢驗報告應由具有醫(yī)療器械檢驗資質的檢驗機構出具，產品在檢驗機構承檢范圍內，檢驗機構出具產品技術要求預評價意見表。若申報的產品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號應當能代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。如被檢型號產品無法覆蓋其他型號產品全部性能指標，應進行差異性檢驗。
（七）產品臨床評價
申請人應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料。一次性使用活檢針的臨床評價應遵循醫(yī)療器械產品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學的過程來評估產品臨床效果和潛在風險，最終確定產品的安全性和有效性，并為產品使用說明書的撰寫提供依據。在進行臨床評價之前，應明確一次性使用活檢針的臨床作用機理、對活檢器官或組織的預期作用效果，可能帶來的風險和可能出現的不良事件，并在臨床評價時予以充分考慮。
根據《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號），分類編碼為02-07-04的一次性內窺鏡超聲吸引活檢針，通常由頭部、桿部或軟性導管和手柄組成，頭部為針形，通過手柄操作傳遞、控制頭部工作。一般頭部采用不銹鋼材料制成。無菌提供。以及分類編碼為14-01-09的一次性使用活檢針，組成僅限于包括穿刺針和針芯的活檢針，材料符合GB/T 18457-2015的要求，通過直接進行人體組織器官穿刺以獲取病理組織，不包括與內窺鏡系統(tǒng)、負壓吸引裝置等配合使用或需超聲、X線等影像設備引導下操作的活檢針。如產品基本原理、適用范圍、性能和組成結構與已經上市產品相同。可免于進行臨床試驗，但豁免情況不包括以下情況。
對于不符合豁免條件，如（1）使用了新材料、活性成分、新技術、新設計、新作用機理、新功能的產品；（2）用于注射、定位、治療的產品，申請人應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的其他途徑論證產品臨床應用的安全有效性。如開展臨床試驗，應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）要求，如提交境外臨床試驗數據，應符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）相關要求。如提交同品種產品的臨床數據，應按照該指導原則要求的項目和格式出具評價報告。
（八）產品說明書、標簽
產品說明書、標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及YY/T 0980系列標準等相關的要求，同時還應注意以下幾點（不限于此）：
1.進口產品說明書中內容應忠實于原文，提交完整版的原文說明書、標簽及中文翻譯件；
2.產品適用范圍及相關性能介紹所宣稱內容應有充分的支持資料，不能夸大；
3.使用說明應詳細闡明所申報產品應用于患者時具體的操作步驟，如影像學引導方式、患者體位、采樣方式、針號選擇、活檢針入路、進針方式等，以及是否需要配合其他產品使用。對于影像引導下使用的活檢針，建議申請人增加提示性信息：為提高穿刺的精準性，推薦使用相應的一次性穿刺支架；
4.在說明書中明確產品的禁忌癥、針對產品特點的注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等，如對產品中所含成分過敏的患者不能使用等。應根據活檢針部位/術式等列明并發(fā)癥，如經皮肺穿刺活檢中針道出血、感染、氣胸、血胸、腫瘤針道轉移/種植、氣體栓塞等風險；經皮腎穿刺活檢中出血、血尿、腎周血腫、疼痛等風險；經皮肝膽穿刺活檢中急性胰腺炎、膽汁型腹膜炎、腫瘤針道轉移/種植等風險；
5.說明書中列出的特殊性能測試或試驗研究結果，應注明是來自體外試驗、動物實驗，還是人體試驗；
6.產品的儲存、運輸要求；
7.其他應載明的內容。
三、參考文獻
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
4.《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）
5.《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）
6.《關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
7.《總局關于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）
8.GB/T 16886 《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準
9. YY/T 0980《一次性使用活組織檢查針》系列標準
10.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》
11.《總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）
12. YY/T 0681《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法》系列標準
13. YY/T 0698《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料》系列標準
14. GB 18280《醫(yī)療保健產品滅菌 輻射》系列標準
15. GB 18279《醫(yī)療器械滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準
16. GB/T 18457-2015《制造醫(yī)療器械用不銹鋼針管》
17. YY/T 0114-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》
18. YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》
19. YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》
20.YY/T 1557-2017《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用熱塑性聚氨酯專用料》
21.GB/T 2965-2007《鈦及鈦合金棒材》
22.YY/T 0294.1-2016《外科器械 金屬材料 第1部分：不銹鋼》
23. GB/T 14233.1-2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》
24.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）
四、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心。