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關(guān)于人類輔助生殖技術(shù)用液醫(yī)療器械臨床評價相關(guān)要求
發(fā)布日期:2019-10-28 13:29瀏覽次數(shù):3232次
近年來,我國輔助生殖技術(shù)迅速發(fā)展,每年需消耗大量的輔助生殖培養(yǎng)液等耗材。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心收到的ART用液相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報數(shù)量不斷增加。為指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)及注冊申報,國家藥監(jiān)局于2018年4月發(fā)布了《人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》,對醫(yī)療器械臨床評價及醫(yī)療器械注冊相關(guān)事項進(jìn)行了明確。

引言:近年來,我國輔助生殖技術(shù)迅速發(fā)展,每年需消耗大量的輔助生殖培養(yǎng)液等耗材。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心收到的ART用液相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報數(shù)量不斷增加。為指導(dǎo)產(chǎn)品研發(fā)及注冊申報,國家藥監(jiān)局于2018年4月發(fā)布了《人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》,對醫(yī)療器械臨床評價及醫(yī)療器械注冊相關(guān)事項進(jìn)行了明確。

醫(yī)療器械臨床評價.jpg

人類體外輔助生殖技術(shù)用液(以下簡稱ART用液)是指與人類配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸,以準(zhǔn)備、培養(yǎng)、轉(zhuǎn)移或存儲人類配子和/或胚胎的液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品,如取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、體外受精液、卵裂胚培養(yǎng)液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養(yǎng)用油等。目前,此類產(chǎn)品在我國被作為第三類醫(yī)療器械進(jìn)行管理。

目前,國內(nèi)已上市ART用液均為進(jìn)口產(chǎn)品,部分國產(chǎn)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床評價階段。近兩年來,器審中心多次接到境內(nèi)外企業(yè)有關(guān)此類產(chǎn)品注冊申報方面的咨詢,問題集中反映在以下方面:由于此類產(chǎn)品的特殊性,根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》按同品種比對路徑進(jìn)行臨床評價存在困難、臨床試驗研究病例入組有難度。國內(nèi)企業(yè)因缺少產(chǎn)品實際應(yīng)用的數(shù)據(jù),臨床評價困難問題更為突出。

基于以上原因,器審中心深入調(diào)研了美國、歐盟、澳大利亞、日本等國家和地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)對ART用液產(chǎn)品監(jiān)管、注冊申報、臨床評價等方面的要求,以期為解決此類產(chǎn)品在我國注冊申報時存在的醫(yī)療器械臨床評價方面的問題提供經(jīng)驗,支持產(chǎn)品的國產(chǎn)化。

一、其他國家和地區(qū)的監(jiān)管及醫(yī)療器械臨床評價要求

美國

ART用液在美國被作為Ⅱ類醫(yī)療器械進(jìn)行管理,通過提交上市前通告[510(k)]的途徑上市,即通過實質(zhì)等同途徑,便可獲得上市申請并免于提交臨床評價資料。

FDA于2004年發(fā)布了《用于體外受精和相關(guān)輔助生殖手術(shù)的器械:510(k)提交指南》,根據(jù)該指南文件及FDA官網(wǎng)公布的相關(guān)信息,在對此類申報器械與合法上市的同品種器械進(jìn)行比對時,F(xiàn)DA所要求的比對內(nèi)容主要包括:產(chǎn)品的預(yù)期用途、技術(shù)特征(配方、pH值、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素、除菌方式、鼠胚試驗結(jié)果),以及申報器械的生物學(xué)評價資料。

在配方方面,F(xiàn)DA未要求提交所有成分的濃度對比信息。并且,F(xiàn)DA允許將申報產(chǎn)品與多個已合法上市的產(chǎn)品進(jìn)行對比,以證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異并非代表新的技術(shù),兩者實質(zhì)等同,具有臨床安全性和有效性。

在對是否需進(jìn)行臨床試驗的規(guī)定上,F(xiàn)DA指南文件明確指出:“對用于輔助生殖過程的器械,臨床試驗并非一項常規(guī)要求。然而,對于一些性能結(jié)構(gòu)設(shè)計或功能與現(xiàn)有輔助生殖過程常規(guī)器械不同的產(chǎn)品,可能需要進(jìn)行額外的臨床試驗,以充分驗證、評估產(chǎn)品性能,如,具有特殊設(shè)計的胚胎移植導(dǎo)管,生產(chǎn)商宣稱含特殊成分、能夠提高妊娠率的培養(yǎng)液等?!?br/>

歐盟

歐盟于2012年發(fā)布了《體外受精和輔助生殖技術(shù)產(chǎn)品的合格評價指南》,關(guān)于ART用液的管理類別,該文件指出:“在輔助生殖過程中與生殖細(xì)胞密切接觸的用于清洗、分離、精子制動、冷凍保護(hù)的溶液為Ⅱb類,用于支持胚胎生長/儲存的培養(yǎng)液、含有人血清白蛋白(HSA)和/或抗生素等藥物成分的產(chǎn)品、含有動物組織或衍生物成分的產(chǎn)品均為Ⅲ類。由于ART用液類產(chǎn)品普遍含有HSA及抗生素成分,在歐盟相關(guān)規(guī)定中,除培養(yǎng)用油為Ⅱa類,某些不含有HSA及抗生素成分的精子密度梯度分離液為Ⅱb類,其他產(chǎn)品均按Ⅲ類產(chǎn)品進(jìn)行管理。

ART用液在歐盟國家上市需提供符合規(guī)定的臨床評價資料,即通過實質(zhì)等同評價路徑來提供醫(yī)療器械臨床評價報告或臨床試驗資料。歐盟的實質(zhì)等同路徑與我國的同品種比對路徑的基本原則一致,包括實質(zhì)等同性判定、提供實質(zhì)等同器械的臨床安全有效性證據(jù)。

但是,歐盟與我國的做法有一定區(qū)別。我國在進(jìn)行同品種比對路徑臨床評價時,要求提供申報產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù),以證明差異性對產(chǎn)品安全性和有效性的影響,還要求提供所比對的同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù),以證明所申報產(chǎn)品具有安全性和有效性。歐盟要求提供的臨床安全性評價證據(jù)基本上是同類產(chǎn)品的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)。

關(guān)于臨床研究的必要性,歐盟指南文件規(guī)定:對缺乏技術(shù)或經(jīng)驗的高風(fēng)險醫(yī)療器械,可能需要提供臨床研究數(shù)據(jù);而是否進(jìn)行額外的臨床研究取決于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)是否能證明產(chǎn)品符合基本要求。部分企業(yè)的調(diào)研資料顯示,生產(chǎn)商必要時會對申報ART用液產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗,以支持其在歐盟的上市申請。

澳大利亞

ART用液在澳大利亞的管理類別與歐盟一致。澳大利亞治療產(chǎn)品管理局(TGA)于2008年發(fā)布了對此類產(chǎn)品上市申請安全性及有效性進(jìn)行評估的申報資料要求,包括產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)要求(pH值、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素、雜質(zhì)含量,以及鼠胚試驗、遺傳毒性等生物學(xué)項目)。在臨床評價資料方面,TGA要求提供實質(zhì)等同途徑的臨床評價報告。

日本

ART用液在日本不屬于醫(yī)療器械,而是按照實驗室試劑管理。

二、審評思考與建議

器審中心在充分調(diào)研并借鑒其他國家和地區(qū)對ART用液類產(chǎn)品監(jiān)管及上市申報、臨床評價規(guī)定的基礎(chǔ)上,結(jié)合我國法規(guī)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需要,針對此類產(chǎn)品在臨床評價及技術(shù)審評中存在的問題提出幾點建議。

(一)擴充《免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》

目前,培養(yǎng)用油已被納入《免于進(jìn)行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》。建議根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)成熟度及臨床風(fēng)險可控度,選取部分產(chǎn)品納入下一批目錄,精子密度梯度分離液、卵泡沖洗液等部分技術(shù)相對成熟、短時接觸及風(fēng)險程度較低的產(chǎn)品可被優(yōu)先考慮。

(二)簡化同品種路徑審評方法

在對此類產(chǎn)品的注冊審評中,企業(yè)反映較多的問題是,由于申報產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品在組成成分上存在差異,難以獲得同品種產(chǎn)品各組分濃度數(shù)據(jù),導(dǎo)致通過同品種比對路徑提交臨床評價資料的可操作性較差。對此,器審中心借鑒FDA等機構(gòu)的審評要求,建議允許將所申報產(chǎn)品與多個同品種產(chǎn)品的組成成分進(jìn)行比對,以證明所申報產(chǎn)品不含有新的組成成分,對無機鹽等常見基礎(chǔ)組分,不再強制要求提供濃度對比信息。

基礎(chǔ)組分濃度差異對安全性、有效性的影響可通過性能指標(biāo)參數(shù)(如pH值、滲透壓、雜質(zhì)限量、使用性能指標(biāo)等)的對比來體現(xiàn)。對與預(yù)期用途相關(guān)的特殊功能性組分,需提供濃度對比信息,并評價差異性對產(chǎn)品安全性和有效性的影響。
(三)需進(jìn)行臨床試驗的情形

結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險程度,器審中心建議,對以下幾種情形,需要通過開展臨床試驗來進(jìn)一步驗證產(chǎn)品的安全性和有效性。

1.產(chǎn)品含有國內(nèi)已上市同類產(chǎn)品中未含有的新的組成成分。

2.產(chǎn)品的預(yù)期用途宣稱與常規(guī)的國內(nèi)已上市產(chǎn)品不同,如可改善精子活力、提高妊娠率等。

3.產(chǎn)品的主要成分濃度發(fā)生重大調(diào)整,而無充分的臨床安全有效性支持資料。

(四)提出上市后隨訪要求

在國產(chǎn)產(chǎn)品首次獲批上市時,有必要對其提出上市后隨訪要求,隨訪指標(biāo)主要包括活產(chǎn)率、出生健康情況等。

以上建議基本涵蓋ART用液類產(chǎn)品目前在我國進(jìn)行注冊申報時面臨的臨床評價中的所有難點。這些問題的解決可加快國產(chǎn)產(chǎn)品上市進(jìn)程,促進(jìn)我國自主研發(fā)的ART用液類產(chǎn)品更快地走向市場。

生命的誕生是一個神圣而精妙的過程,ART用液類產(chǎn)品直接作用于人類生殖細(xì)胞和胚胎,對此類產(chǎn)品的質(zhì)量控制應(yīng)比對普通醫(yī)療器械的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格。在技術(shù)審評中,審評主體除嚴(yán)格按照法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則來審評各項非臨床及臨床評價資料外,還應(yīng)嚴(yán)格審查產(chǎn)品質(zhì)量體系相關(guān)文件,規(guī)范并強化風(fēng)險管理,以促進(jìn)體外輔助生殖技術(shù)的健康發(fā)展。



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