引言：根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，2014年發(fā)布的《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）第二十九條明確規(guī)定，無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人或者備案人應(yīng)當(dāng)通過對涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻(xiàn)資料等非臨床試驗(yàn)的方式對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行評價(jià)。因此，總局發(fā)布了免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)的基本要求, 配合《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄》使用，用于指導(dǎo)注冊申請人進(jìn)行體外診斷試劑臨床評價(jià)工作。
免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)資料基本要求（試行）
根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）第二十九條的規(guī)定，無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑，申請人或者備案人應(yīng)當(dāng)通過對涵蓋預(yù)期用途及干擾因素的臨床樣本的評估、綜合文獻(xiàn)資料等非臨床試驗(yàn)的方式對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行評價(jià)。為指導(dǎo)注冊申請人進(jìn)行體外診斷試劑臨床評價(jià)及食品藥品監(jiān)督管理部門對臨床評價(jià)資料的審評，制定本要求。
一、適用范圍
進(jìn)入免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑目錄（以下簡稱“目錄”）的產(chǎn)品注冊申請和涉及臨床評價(jià)的變更申請適用于本要求。“目錄”中產(chǎn)品無特殊說明時(shí)不區(qū)分方法學(xué)。
申請人如無法按要求對“目錄”中產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價(jià)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
以下情形不適用，應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)：
（一）“目錄”中產(chǎn)品由于方法學(xué)更新、產(chǎn)品設(shè)計(jì)更新等原因造成無法達(dá)到反應(yīng)原理明確、設(shè)計(jì)定型、生產(chǎn)工藝成熟的。
（二）“目錄”中的產(chǎn)品改變常規(guī)預(yù)期用途的。
（三）消費(fèi)者自測用的體外診斷試劑。
二、基本要求
（一）體外診斷試劑臨床評價(jià)由申請人自行或委托其他機(jī)構(gòu)或?qū)嶒?yàn)室在中國境內(nèi)完成，試驗(yàn)過程由申請人進(jìn)行管理，試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性由申請人負(fù)責(zé)。境外申請人可通過其在中國境內(nèi)的代理人，開展相關(guān)臨床評價(jià)工作。
（二）申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)自行選擇試驗(yàn)地點(diǎn)完成樣本檢測，檢測地點(diǎn)的設(shè)施、試驗(yàn)設(shè)備、環(huán)境等應(yīng)能夠滿足產(chǎn)品檢測要求。
（三）申請人應(yīng)在試驗(yàn)前建立合理的臨床評估方案并遵照執(zhí)行。
（四）實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)為專業(yè)技術(shù)人員。
（五）評價(jià)用樣本應(yīng)為來源于人體的樣本，樣本來源應(yīng)可追溯。評價(jià)用樣本（病例）原始資料中應(yīng)至少包括以下信息：樣本來源(包括接收采集記錄)、唯一且可追溯的編號、年齡、性別、樣本類型、樣本臨床背景信息；對于試劑檢測結(jié)果有明確疾病指向的產(chǎn)品，其納入的病例應(yīng)有臨床明確診斷信息。
（六）檢測完成后對產(chǎn)品的臨床性能評價(jià)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，形成臨床評價(jià)報(bào)告，并作為臨床評價(jià)資料在注冊時(shí)提交。其他臨床評價(jià)相關(guān)資料如試驗(yàn)方案、原始記錄等由申請人保管，保管期限10年。
三、體外診斷試劑臨床評價(jià)途徑
申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體情況建立適應(yīng)的評價(jià)方法，充分考慮產(chǎn)品的預(yù)期用途，開展具有針對性的評價(jià)研究，可以選擇以下兩種評價(jià)途徑之一。
（一）與境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，證明兩者具有等效性。應(yīng)選擇目前臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為對比試劑，同時(shí)應(yīng)充分了解對比試劑的技術(shù)信息，包括方法學(xué)、臨床預(yù)期用途、主要性能指標(biāo)、校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的陽性判斷值或參考區(qū)間等，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的境內(nèi)注冊信息及說明書。
（二）與參考方法進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，考察待評價(jià)試劑與參考方法的符合率/一致性。應(yīng)選擇參考實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究，參考實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有中國合格評定國家認(rèn)可委員會(huì)（CNAS）認(rèn)可的相關(guān)檢測資質(zhì)。
四、試驗(yàn)方法
試驗(yàn)方法的建立可參考相關(guān)方法學(xué)比對的指導(dǎo)原則，并重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：
（一）樣本要求
1.選擇涵蓋預(yù)期用途和干擾因素的樣本進(jìn)行評價(jià)研究，充分考慮試驗(yàn)人群選擇、疾病選擇等內(nèi)容，樣本應(yīng)能夠充分評價(jià)產(chǎn)品臨床使用的安全性、有效性。
2.樣本數(shù)量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。定量產(chǎn)品可選擇總樣本量不少于40例并分別采用待評價(jià)試劑和對比試劑/參考方法進(jìn)行雙份測定的方式，其中參考區(qū)間以外樣本應(yīng)不少于50%，亦可選擇總樣本量不少于100例并分別采用待評價(jià)試劑和對比試劑/參考方法進(jìn)行單次測定的方式。定性產(chǎn)品應(yīng)滿足至少50例陽性樣本及50例陰性樣本。實(shí)驗(yàn)前應(yīng)設(shè)定臨床評價(jià)性能指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn),如果比較研究試驗(yàn)結(jié)果無法達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行評價(jià)。
3.定量檢測產(chǎn)品應(yīng)注重醫(yī)學(xué)決定水平量值附近樣本的選擇，并涵蓋檢測范圍。如涉及需分層統(tǒng)計(jì)等復(fù)雜情況,應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評價(jià)。定性檢測產(chǎn)品應(yīng)注重陽性判斷值附近樣本的選擇。
4.評價(jià)用的樣本類型應(yīng)與注冊申請保持一致。對于不具有可比性的不同樣本類型，如血液樣本和尿液樣本，應(yīng)分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評估。對于具有可比性的不同樣本類型，如血清和血漿樣本，可在分析性能評估中對樣本適用性進(jìn)行研究，或在臨床評價(jià)中對每種樣本類型分別進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)量的評估。
（二）試驗(yàn)要點(diǎn)
1.在試驗(yàn)操作的過程中應(yīng)采用盲法。待評價(jià)試劑和對比試劑/參考方法應(yīng)平行操作，整個(gè)試驗(yàn)應(yīng)有內(nèi)部質(zhì)量控制。
2.建議定量產(chǎn)品試驗(yàn)檢測周期至少5天，定性產(chǎn)品試驗(yàn)檢測周期10—20天，以客觀反映實(shí)際情況。
3.擴(kuò)大樣本量和延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間將提高試驗(yàn)的可靠性，申請人應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臉颖玖窟M(jìn)行充分的臨床評價(jià)。
（三）數(shù)據(jù)收集和處理
1.對于定量檢測產(chǎn)品，應(yīng)首先進(jìn)行離群值觀察，離群值的個(gè)數(shù)不得超過限值。若未超限，可刪除離群值后進(jìn)行分析；若超出限值，則需合理分析原因并考慮糾正措施，必要時(shí)重新收集樣本進(jìn)行分析。離群值分析和處理方法應(yīng)有依據(jù)。
申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，統(tǒng)計(jì)結(jié)果應(yīng)能證實(shí)待評價(jià)試劑相對于對比試劑/參考方法檢測結(jié)果無明顯偏倚或偏倚量在允許誤差范圍內(nèi)。
2.對于定性產(chǎn)品，應(yīng)對兩組測定結(jié)果進(jìn)行一致性評價(jià)，結(jié)合臨床診斷信息采用合理方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對不一致的樣本應(yīng)通過參考方法或臨床診斷信息等進(jìn)行確認(rèn)。
五、臨床評價(jià)報(bào)告
臨床評價(jià)報(bào)告應(yīng)對試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施情況和數(shù)據(jù)分析方法等進(jìn)行清晰的描述。應(yīng)至少包括如下內(nèi)容：
（一）基本信息，如產(chǎn)品名稱、申請人名稱及聯(lián)系方式、試驗(yàn)時(shí)間及地點(diǎn)等。
（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)，詳細(xì)說明對比試劑/方法選擇、樣本入組和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量要求、設(shè)盲要求、統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇等內(nèi)容。
（三）試驗(yàn)實(shí)施情況，具體包括：
1.樣本選擇情況，包括例數(shù)、樣本分布等。樣本例數(shù)應(yīng)詳細(xì)說明計(jì)算方法及依據(jù)。
2.臨床評價(jià)所用產(chǎn)品信息，如評價(jià)用試劑、對比試劑/方法、配合使用的其他試劑/儀器的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、規(guī)格/型號、批號等。
3.實(shí)驗(yàn)過程描述。
4.試驗(yàn)管理，包括參加人員、質(zhì)量控制情況、數(shù)據(jù)管理、出現(xiàn)的問題及處理措施等。
5.數(shù)據(jù)分析及評價(jià)結(jié)果總結(jié)，根據(jù)確定的統(tǒng)計(jì)方法對檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對產(chǎn)品的臨床性能進(jìn)行合理評價(jià)。
6.評價(jià)數(shù)據(jù)表
應(yīng)以附件形式對入組的樣本情況進(jìn)行匯總描述，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：可溯源樣本編號、樣本基本信息、樣本類型、評價(jià)用試劑和對比試劑/方法檢測結(jié)果、樣本臨床背景信息或臨床診斷信息（如適用）等。
7.評價(jià)報(bào)告應(yīng)由申請人/代理人簽章。
六、其他評價(jià)資料
除以上臨床評價(jià)報(bào)告外,對擬申報(bào)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評價(jià)的相關(guān)文獻(xiàn),可作為補(bǔ)充臨床評價(jià)資料提交。文獻(xiàn)的檢索、篩選和分析請參照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的文獻(xiàn)檢索要求。