大健康理應涵蓋美，美在一定程度上促進自信和精神健康。從監(jiān)管法規(guī)角度，符合醫(yī)療器械定義的疤痕修復材料和產品納入醫(yī)療器械管理，2022年9月16日，藥監(jiān)總局發(fā)布《疤痕修復材料產品注冊審查指導原則（2022年第35號）》，一起來了解。
大健康理應涵蓋美，美在一定程度上促進自信和精神健康。從監(jiān)管法規(guī)角度，符合醫(yī)療器械定義的疤痕修復材料和產品納入醫(yī)療器械管理，2022年9月16日，藥監(jiān)總局發(fā)布《疤痕修復材料產品注冊審查指導原則（2022年第35號）》，一起來了解。
疤痕修復材料產品注冊審查指導原則
本指導原則旨在提供系統規(guī)范的指南性文件，用于指導注冊申請人進行注冊申報，同時也為技術審評部門提供技術指導。
本指導原則是對疤痕修復材料產品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據產品具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規(guī)、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。所列出或引用的標準、指導原則、文件等，其最新版本適用于本指導原則。
一、適用范圍
本指導原則適用于《醫(yī)療器械分類目錄》中疤痕修復材料產品，分類編碼為14-12-02。本指導原則中所述疤痕修復材料產品為以聚二甲基硅氧烷作為主要成分的凝膠、液體或敷貼類產品，其所含成分不具有藥理學作用。用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預防和改善。
本指導原則不適用于以非聚二甲基硅氧烷為主要成分的疤痕修復材料產品，如：水凝膠疤痕敷料、酵母重組膠原蛋白疤痕凝膠、β-葡聚糖皮膚疤痕護理膜、類人膠原蛋白疤痕修復硅凝膠類產品等。
二、注冊審查要點
（一）監(jiān)管信息
1.產品名稱
（1）產品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。常見的產品名稱舉例：疤痕修復敷貼、硅凝膠疤痕貼、瘢痕修復凝膠，瘢痕修復硅凝膠。注：“瘢痕”與“疤痕”的描述從臨床角度屬于同一概念，企業(yè)在實際命名時可自行選擇。
（2）產品名稱中不應包含超過其真實使用效果的描述，如除疤凝膠等。
2.分類編碼
根據《醫(yī)療器械分類目錄》是按照第II類醫(yī)療器械管理的護理器械，分類編碼為14-12-02。
3.注冊單元劃分的原則和實例
注冊單元的劃分應參照《總局關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告》，原則上以產品的性狀、結構組成、性能指標、滅菌方式等因素作為劃分依據。
例如：敷貼類、液體類、凝膠類產品性狀不同，應劃分為不同的注冊單元。
4.產品列表
建議以表格形式列出擬申報產品的型號、規(guī)格、結構及組成、附件，以及每個型號規(guī)格的標識（如型號或部件的編號，器械唯一標識等）和描述說明（如尺寸、材質、預期使用部位等），見表1。
表1 產品列表
項目 | 內容示例 |
型號、規(guī)格 | 型號：敷貼型；規(guī)格：80mm×30mm、120mm×80mm .... ... |
結構及組成 | 產品由凝膠層、離型層和保護層組成.... ... |
尺寸 | 80mm×30mm、120mm×80mm .... ... |
材質 | 凝膠層為XXX材質，離型層為XXX材質，保護層為XXX材質 .... ... |
型號或部件的編號 |
|
器械唯一標識 |
|
.... ... |
|
5.關聯文件
5.1境內注冊申請人應當提供：
5.1.1企業(yè)營業(yè)執(zhí)照副本或事業(yè)單位法人證書的復印件。
5.1.2按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的境內醫(yī)療器械申請注冊時，應當提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關說明。
5.1.3按照《醫(yī)療器械應急審批程序》審批的醫(yī)療器械產品申請注冊時，應當提交通過醫(yī)療器械應急審批的相關說明。
5.1.4委托其他企業(yè)生產的，應當提供受托企業(yè)資格文件（營業(yè)執(zhí)照副本復印件）、委托合同和質量協議。
5.1.5進口醫(yī)療器械注冊申請人通過其在境內設立的外商投資企業(yè)按照進口醫(yī)療器械產品在中國境內企業(yè)生產有關規(guī)定申請注冊時，應當提交進口醫(yī)療器械注冊申請人同意注冊申報的聲明或授權文件；還應提供注冊申請人與進口醫(yī)療器械注冊申請人的關系（包括法律責任）說明文件，應當附相關協議、質量責任、股權證明等文件。
5.2境外注冊申請人應當提供：
5.2.1企業(yè)資格證明文件：境外注冊申請人注冊地所在國家（地區(qū)）公司登記主管部門或醫(yī)療器械主管部門出具的能夠證明境外注冊申請人存續(xù)且具備相應醫(yī)療器械生產資格的證明文件；或第三方認證機構為境外注冊申請人出具的能夠證明境外注冊申請人具備相應醫(yī)療器械生產資格的證明文件。
5.2.2境外注冊申請人注冊地或生產地所在國家（地區(qū)）醫(yī)療器械主管部門出具的準許該產品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。
5.2.3境外注冊申請人注冊地或者生產地所在國家（地區(qū)）未將該產品作為醫(yī)療器械管理的，注冊申請人需要提供相關文件，包括注冊地或者生產地所在國家（地區(qū)）準許該產品上市銷售的證明文件，未在境外注冊申請人注冊地或生產地所在國家（地區(qū)）上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械可以不提交。
5.2.4在中國境內指定代理人的委托書、代理人承諾書及營業(yè)執(zhí)照副本復印件。
5.2.5按照《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》審批的進口醫(yī)療器械申請注冊時，應當提交通過創(chuàng)新醫(yī)療器械審查的相關說明。
5.2.6按照《醫(yī)療器械應急審批程序》審批的進口醫(yī)療器械產品申請注冊時，應當提交通過醫(yī)療器械應急審批的相關說明。
5.2.7委托其他企業(yè)生產的，應當提供受托企業(yè)資格文件、委托合同和質量協議。
6.主文檔授權信
如適用，注冊申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。注冊申請人應當提交由主文檔所有者或其備案代理機構出具的授權注冊申請人引用主文檔信息的授權信。授權信中應當包括引用主文檔的注冊申請人信息、產品名稱、已備案的主文檔編號、授權引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內容。
（二）綜述資料
1.產品的結構和組成
疤痕修復材料產品的主要成分為聚二甲基硅氧烷，根據產品性狀特性分為凝膠類、液體類和敷貼類。凝膠類與液體類產品除聚二甲基硅氧烷為主要成分外，還添加其它輔助成分，如乳化劑、調色劑等。敷貼類一般由凝膠層、保護層和離型層組成；凝膠層以聚二甲基硅氧烷為主要成分，涂布或浸漬在一個保護層上面。保護層一般由無紡布或其他柔性膜如聚氨酯膜組成，離型層為具有離型作用的紙或膜等。
2.產品的作用機理
疤痕修復材料能夠阻擋瘢痕表面水分蒸發(fā), 起到類似皮膚角質層的屏障作用，減少對水分的通透性，抑制毛細血管的增生，減少膠原的沉積，抑制成纖維細胞的增生，從而改善瘢痕的顏色，減輕瘢痕的硬度和厚度，使局部皮膚趨于正常生理狀態(tài)；另外，還可以使皮膚角質層含水量增加，發(fā)生水化作用，使瘢痕內水溶性化合物通透性增加，向瘢痕表面擴散，間質內水溶性產物減少，流體壓力下降，瘢痕變軟。
3.原材料控制
3.1產品原材料控制：應說明終產品各部分組成的原材料的基本信息，原材料基本信息應包括：化學通用名、商品名或材料型號/牌號、化學結構式或分子式、純度（如適用）、組成比例（如適用）。說明材料所符合的標準或要求，建議以列表的形式提供。相關法規(guī)及指令禁止的或未經毒理學評估的物質，使用過程中不得對人體產生有害影響。產品原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及購銷協議。應明確所用原材料的質控標準，提交原材料符合相應標準的性能驗證報告。
3.2初包裝原材料控制：應說明初包裝原材料基本信息，提供初包裝原材料生產廠家的資質證明及購銷協議。應明確所用原材料的質控標準，符合相應標準的性能驗證報告。
4.產品的適用范圍/禁忌證
（1）適用范圍：用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預防和改善。
疤痕修復材料產品不用于未愈合傷口，且無促進創(chuàng)口愈合的作用。
本產品為臨床上標準的瘢痕保守治療手段之一。
（2）禁忌證（包括但不限于）：
皮膚破損部位禁用；
對產品所含成分過敏者禁用。
注冊注冊申請人可根據申報產品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內容要求，進一步確認申報產品具體的適用范圍及禁忌證。
5.產品的不良事件歷史記錄
注冊申請人在風險分析時應關注同品種醫(yī)療器械產品的不良事件歷史記錄，收集包括注冊注冊申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機構發(fā)布的不良事件資料庫中相應不良事件數據，并對不良事件進行分析。
（三）非臨床資料
1.產品風險管理資料
疤痕修復材料產品應按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》進行風險分析。風險管理活動貫穿產品整個生命周期，企業(yè)應建立、形成相關文件（包括風險分析、風險評價、風險控制、生產和生產后信息）并保持一個持續(xù)的過程，用于識別與危險（源），估計和評價相關的風險，控制這些風險。在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害，企業(yè)還應根據自身產品特點確定其他危害（見表2）。
表2 疤痕修復材料產品的主要危險（源）
危險（源）類型 | 可能的危險（源） |
生物學危險（源） | 生物相容性潛在的危害，如：皮膚過敏、紅腫、感染 |
產品內部出現細菌污染 |
初包裝破損，產品受到污染 |
使用中危險（源） | 對產品禁忌證警告不充分 |
產品的異常使用（使用方法、使用階段等），無法達到預期效果 |
開封時間過長產品失效或超有效期使用 |
誤食、接觸眼睛 |
運輸和貯藏危險（源） | 不恰當的包裝； |
貯藏環(huán)境條件不當 |
2.產品技術要求
本條款給出需要考慮的產品主要技術指標，如有其他指標，注冊注冊申請人結合相應的標準和自身的技術能力，予以明確。注冊注冊申請人如不采用以下條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），應當說明理由。
常見的技術指標包括以下幾點（不限于此）：
（1）外觀
（2）尺寸/裝量
（3）鑒別（聚二甲基硅氧烷）
（4）重金屬含量
（5）酸堿度
（6）無菌或微生物指標
（7）環(huán)氧乙烷殘留量（采用環(huán)氧乙烷滅菌法的產品適用）
企業(yè)需參照相關標準制定試驗方法，如 YY/T 0471《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法》系列行業(yè)標準等。凝膠類、液體類產品除上述指標外應考慮產品的動力粘度、溫度適應性等指標；敷貼類產品除上述指標外應考慮產品的水蒸氣透過率、剝離強度、可延展性等指標。
3.生物學特性研究
對于與患者直接或間接接觸的器械，應當進行生物學評價。生物學評價資料應當包括：
（1）描述產品所用材料及與人體接觸性質，設計和生產過程中可能引入的污染物和殘留物，設計和生產過程中可能產生的可瀝濾物、降解產物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關信息。
（2）描述申報產品的物理和/或化學信息并考慮材料表征（如適用）。
（3）生物學評價的策略、依據和方法。
（4）已有數據和結果的評價。
（5）選擇或豁免生物學試驗的理由和論證。
（6）完成生物學評價所需的其他數據。
應按照 GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準進行生物學評價，在評價項目選擇時應考慮產品與人體接觸的性質和接觸時間。本產品與人體接觸性質屬于表面接觸器械，接觸時間屬于持久接觸，至少應進行細胞毒性、遲發(fā)型超敏反應、刺激或皮內反應三項生物相容性方面的評價。
4.滅菌研究
4.1滅菌工藝
如果產品無菌提供，參考 GB 18280.1《醫(yī)療保健產品滅菌輻射第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18279.1《醫(yī)療保健產品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分 醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和.常規(guī)控制的要求》和 GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應規(guī)定，提交產品包裝及滅菌方法選擇的依據，經過確認并進行常規(guī)控制，應開展以下方面的確認：
產品與滅菌過程的適應性：應考察滅菌工藝對于疤痕修復材料產品的影響；
4.1.1應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告，無菌保證水平（SAL）應不高于 1×10-6；
4.1.2殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物信息、控制標準及采取的處理方法，并提供研究資料。
4.2非滅菌產品微生物指標
疤痕修復材料產品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預防和改善，控制微生物的限度能反映生產環(huán)境及生產工藝的狀況。
由于目前的醫(yī)療器械企業(yè)的生產環(huán)境受控，產品使用在傷口愈合后的皮膚，因此明確微生物指標見表3、表4。
表3 凝膠類、液體類疤痕修復材料產品微生物指標
需氧菌總數 cfu/g | 霉菌和酵母菌總數 cfu /g | 金黃色葡萄球菌 | 銅綠假單胞菌 |
≤102 | ≤101 | 不得檢出 | 不得檢出 |
表4 敷貼類疤痕修復材料產品微生物指標
需氧菌總數 cfu /10cm2 | 霉菌和酵母菌總數 cfu /10cm2 | 金黃色葡萄球菌 | 銅綠假單胞菌 |
≤102 | ≤101 | 不得檢出 | 不得檢出 |
5.產品穩(wěn)定性研究
5.1產品有效期
應提供產品有效期研究資料?？刹扇〖铀倮匣驅崟r老化的方式進行研究。在穩(wěn)定性研究中應監(jiān)測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數，應包含產品技術要求中所描述的參數，并提交產品有效期驗證資料及確認報告。
5.1.1產品的有效期研究可參考《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則》，對產品進行穩(wěn)定性試驗，考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。穩(wěn)定性試驗包括加速老化和長期老化，所用供試品的包裝應與擬上市產品一致。
5.1.2產品包裝有效期研究可參照YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》確定加速老化因子，開展加速老化試驗。
最小包裝材料中成分存在向產品遷移的風險時，建議在有效期驗證資料中對物質遷移的程度和對產品的影響進行分析并驗證。
5.1.3本產品可長期、重復使用，建議對其開封后穩(wěn)定性進行研究。為確認各型號、規(guī)格產品開封后，在實際使用環(huán)境下，經過一段時期仍然能夠滿足使用要求的最長存放時間，建議按照有效期驗證檢測項目（除尺寸/裝量），提供研究報告。
以無菌和非無菌兩種形式提供產品時，分別進行有效期的研究。
5.2產品包裝完整性
可依據GB/T 19633系列標準等，提交產品的包裝驗證報告。
5.3運輸穩(wěn)定性研究
模擬運輸試驗可根據GB 4857《包裝 包裝運輸件》系列標準進行，提交產品的包裝運輸驗證報告，一般應包括以下試驗：
5.3.1跌落試驗：參照GB/T 4857.5《包裝 運輸包裝件 跌落試驗方法》等標準進行跌落試驗的設計實施。通過進行跌落試驗，評定運輸包裝件在受到垂直沖擊時的耐沖擊強度及包裝對內裝物的保護能力。
5.3.2堆碼試驗：參照GB/T 4857.3《包裝 運輸包裝件基本試驗 第3部分：靜載荷堆碼試驗方法》等標準進行堆碼試驗的設計實施。通過進行堆碼試驗，評定運輸包裝件和單元貨物在堆碼時的耐壓強度或內裝物的保護能力。
5.3.3運輸試驗：確認最終的包裝條件（包括內包裝與外包裝），模擬運輸工具、運輸時間和運輸條件，驗證運輸過程中的包裝完整性。
5.3.4包裝與滅菌方式的適應性：對無菌產品包裝進行滅菌之后，觀察其外觀及性能是否發(fā)生變化。
企業(yè)可在產品有效期和包裝完整性中對部分性能指標進行驗證，但需圍繞產品的生產過程、原材料、體系控制過程等方面補充說明選擇關鍵參數進行驗證的依據。
（四）臨床評價資料
1.疤痕修復材料產品的臨床評價考慮
疤痕修復材料產品不屬于國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的免于進行臨床評價醫(yī)療器械產品，應按照《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》及相關法規(guī)中的規(guī)定，開展臨床評價。
疤痕修復材料的臨床評價采用科學合理的方法對臨床數據進行分析評價，以確認醫(yī)療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)進行。在進行臨床評價之前，應明確疤痕修復材料產品的臨床作用機理，對瘢痕的預期作用效果，可能帶來的風險和可能出現的不良事件，并在臨床評價時予以充分考慮。針對本產品進行臨床評價，需重點考慮以下幾個方面：
（1）等同性論證
通過等同器械的臨床數據進行臨床評價，需要進行等同性論證，論證資料需滿足《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》相關要求。等同性論證是指將適用范圍相同的申報產品與對比器械在技術特征和生物學特性方面進行比對，證明二者基本等同的過程。疤痕修復材料產品主要用途為用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預防和改善。在選擇對比器械時，需充分考慮申報產品與對比器械性狀、主要成分及含量、適用范圍等的一致性，以保證有充分的科學證據證明申報產品與對比器械具有相同的安全有效性。
（2）臨床數據的收集
注冊注冊申請人可利用《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》第四章中規(guī)定的一種或多種來源的數據。選擇數據類型時，考慮因素包括產品設計、適用范圍以及風險、產品技術的發(fā)展背景（新技術還是成熟技術）、成熟技術的臨床使用。如果產品基于現有成熟技術且不改變適用范圍時，最有可能通過同品種醫(yī)療器械的臨床數據完成臨床評價?；跓o經驗或經驗極少的新技術或者現有技術擴展適用范圍的產品，更有可能要求提供臨床試驗數據。注冊注冊申請人需要考慮每種數據類型的優(yōu)勢和局限性。同時因本產品的特殊性，收集臨床數據時需考慮人種差異對產品效果產生的影響。
2.疤痕修復材料產品臨床試驗的基本要求
對于疤痕修復材料產品，如需開展臨床試驗，應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》等相關文件的要求。對于所宣稱的產品功效，注冊注冊申請人應提交相應的、充分的、具有臨床和統計學意義的臨床數據支持。
2.1臨床試驗目的和類型
醫(yī)療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的疤痕修復材料產品是否具有安全有效性進行科學驗證。據此研究目的選擇合理的研究設計類型，對該產品在使用環(huán)境、應用于目標人群時的效果進行準確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產品上市后，產品說明書上所標示的適應證提供臨床試驗證據。建議注冊注冊申請人采用隨機、對照、前瞻性研究設計。
2.2研究人群
臨床試驗研究人群的選擇，取決于產品預期使用的瘢痕類型和程度。在試驗開始之前，首先應根據疤痕修復材料產品的特性和作用機理、適用的瘢痕類型等確定臨床應用時的適應人群，即患有某種類型瘢痕且未經過治療的患者，并根據臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選標準和排除標準。這些標準除能夠代表研究人群的特征外（性別、年齡、人種等），還應考慮可能對臨床效果評價產生影響的相關因素（瘢痕體質、瘢痕形成時間、用藥及治療等），并進行控制。另外，需確定產品臨床應用時的禁忌人群，如對疤痕修復材料產品所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。
2.3對照組選擇
建議選擇已獲準境內注冊的、結構組成及適用范圍相同或類似、有足夠證據證明其治療有效性的對照產品，并說明選擇的依據，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標準護理等。為減少偏倚，推薦采用盲法試驗特別是雙盲試驗，臨床試驗應做到嚴格的隨機分組，并且在采集臨床試驗觀察指標時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時請第三方作為試驗終點的判定者。
2.4樣本量估計
臨床試驗方案中應給出估計樣本量大小的依據和方法。樣本量估計時應充分考慮研究目的、主要評價指標、個體間變異程度、假設檢驗的具體內容以及 I、II 類錯誤、組間客觀差異的大小、不同類型研究設計
對樣本量影響等因素，還應該考慮受試者退出試驗以及其它可預見的偏離試驗方案的情況。
2.5評價指標
疤痕修復材料產品用于創(chuàng)面愈合完成后早期瘢痕的預防和改善。注冊注冊申請人應根據產品預期用途，選擇相應的評價指標。
評價指標應至少包括有效性指標和安全性指標，對不良事件和禁忌證應有處理和預防措施，以減少患者的風險。臨床試驗過程中還需記錄創(chuàng)面治療護理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎疾病控制情況等影響因素。
2.5.1有效性評價指標（不限于此）：
2.5.1.1主要療效評價指標：瘢痕修復總有效率
瘢痕修復總有效率=有效例數÷總患者數×100%。
若選擇治療有效的時間點作為臨床試驗觀察終點，應記錄治療有效時間?！爸委熡行А笔侵竻⒄諟馗缛A瘢痕量表，評分降低，視為有效。如果治療有效僅能持續(xù)很短的一段時間，則這種治愈的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標進行測定，并進行研究。
鑒于疤痕修復材料產品可能用于瘢痕護理的整個周期，也可選擇瘢痕治療未完全有效的時間點作為臨床試驗觀察終點，記錄瘢痕修復總有效率，觀察瘢痕修復速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據，并評估使用疤痕修復材料產品后對整個瘢痕修復的影響。
2.5.1.2次要療效評價指標：如瘢痕修復滿意程度、瘢痕治愈時間、瘢痕體積變化率、產品使用是否方便、瘢痕修復后質量（如瘢痕情況、瘢痕的輪廓和感覺、瘢痕周圍皮膚斑紋或色澤的正常化）等。
2.5.2安全性評價指標（不限于此）：
2.5.2.1全身/局部反應及安全性
試驗過程中觀察患者全身反應及瘢痕周圍皮膚/瘢痕處有無刺激性，對于瘢痕使用處需要記錄瘢痕腫脹、疼痛、瘙癢等情況，是否導致瘢痕處感染、延緩瘢痕治療時間等。記錄患者更換產品時有無明顯不適感，是否在治療中或治療后出現不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部瘢痕或瘢痕周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、皮疹或有瘙癢感等），有無全身不適。當出現的惡化現象（紅腫、疼痛、發(fā)熱或任何不適癥狀，需要立刻停用），與試驗產品相關時，或出現嚴重不良事件時，應考慮暫停臨床試驗。
2.5.2.2統計不良事件發(fā)生率及程度
對于醫(yī)療器械的安全性評價，應該盡可能從每個臨床試驗中搜集相關的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報告或研究者非誘導式詢問試驗過程中發(fā)生的所有不良事件獲得。在臨床試驗過程中所有的安全指標都應該引起足夠的重視。
2.6臨床終點的評估和量化
對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應預先確定，并在臨床試驗整個過程中做到統一規(guī)范。確定臨床終點的時間，應基于所應用的瘢痕類型及自身發(fā)展特點、產品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對瘢痕進行測量，臨床試驗可以采用醫(yī)學界已廣泛接受的評分系統。對瘢痕特征進行評估量化的方法學，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：
2.6.1瘢痕的大小
測量瘢痕大小與其它瘢痕評估的參數（溫哥華瘢痕量表評估標準），包括色澤、血管分布、柔韌度、厚度、疼痛、瘙癢等，都是反映瘢痕變化的客觀數據。常用的瘢痕測量方法有最大長度法、復合法、照片法和循跡法等。
2.6.2瘢痕外觀影像記錄
建議對所有的研究部位都采用統一標準的照相和成像程序，記錄臨床觀察時的瘢痕外觀，并對臨床試驗觀察表（CRF表）中所記錄的測量結果進行確認。
2.7統計分析
在設計臨床試驗方案時，應考慮選擇適合的統計分析方法，在統計分析前應制訂詳細的統計分析計劃，并注意以下幾點：
2.7.1統計分析方法
應在方案中明確寫出將要采用的統計分析方法。建議在意向性治療（ITT）分析集進行統計分析，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應進行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算。
2.7.2基線資料的統計分析
在隨機對照臨床試驗中，對入組時兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗的隨機化方案執(zhí)行質量?；€資料不僅包括受試者人口學資料，還應包括有效性評價指標。
2.7.3有效性指標的假設檢驗與總體參數估計
在統計分析計劃中對主要療效指標的統計假設應預確定一個明確的檢驗假設，如進行與標準治療對照試驗的優(yōu)效性假設、與已獲準境內注冊對照產品的非劣效假設等進行檢驗，并正確選用相應的統計檢驗方法進行分析，對主要療效指標的總體療效范圍進行估計，同時還應對疤痕修復材料產品的次要療效指標和有關產品性能特征進行統計分析，以滿足臨床試驗目的的要求。
2.7.4安全性指標的統計描述
對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應進行分析，將可能與疤痕修復材料產品有關的不良事件作為不良反應報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應按不良事件累計系統顯示其發(fā)生頻度、嚴重程度以及與所用疤痕修復材料產品的因果關系。
（五）產品說明書和標簽樣稿
產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》，建議參照YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》等相關標準制定說明書及標簽內容，同時還應注意以下幾點（不限于此）：
1.進口產品說明書中內容應忠實于原文，提交完整版的原文說明書、標簽及中文翻譯件。
2.產品適用范圍及相關性能介紹所宣稱內容應有充分的支持資料，不能夸大。
3.使用說明應詳細闡明所申報產品應用于患者時具體的操作步驟；產品的使用時間和累積使用時限；產品（敷貼類）的清潔方式等。
4.注明產品的組成成分，對產品所含成分過敏的患者，應有相應的警示。
5.在說明書中明確產品的禁忌證、針對產品特點的特殊注意事項、警示信息、可能的不良事件及處理措施等。疤痕修復材料產品不適用于開放性的傷口或有炎癥部位，建議注明。
6. 建議注明“本產品的使用及更換應符合醫(yī)療部門相關操作規(guī)范及相關法規(guī)的要求”或類似的警示性語言。
7.說明書中列出的性能測試或試驗研究結果，應注明是來自體外試驗、動物試驗，還是人體試驗。
8.產品的儲存、運輸要求。
9.其它應載明的內容。
（六）質量管理體系文件
根據上述質量管理體系程序，注冊申請人應當形成相關質量管理體系文件和記錄。應當提交下列資料，在質量管理體系核查時進行檢查。
1.注冊申請人基本情況表。
2.注冊申請人組織機構圖。
3.生產企業(yè)總平面布置圖、生產區(qū)域分布圖。注冊注冊申請人應當對與申報產品有關的研制場地和生產場地情況進行概述，主要包括以下內容：
研制場地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設備、驗證設備、人員等。
生產場地：地址、位置、面積、生產環(huán)境條件、生產設備、工藝裝備、監(jiān)視和測量裝置、人員等。
如申報產品具有多個研制、生產場地，則對每一研制、生產場地的情況均應進行概述。
4.生產過程有凈化要求的，應當提供有資質的檢測機構出具的環(huán)境檢測報告（附平面布局圖）復印件。
5.產品生產工藝流程圖，注冊注冊申請人應根據申報產品的實際情況，以流程圖的形式對生產工藝過程進行詳細描述，并根據流程圖逐一描述其中的過程控制點。工藝流程圖中的關鍵工序和特殊過程應以特殊圖型表示。
疤痕修復材料產品的工藝舉例說明：一般包括混合、攪拌、乳化、靜置、灌裝、包裝/封合等工序。除上述工序外，敷貼類產品還包含涂覆工序。其中，混合、乳化、涂覆屬于關鍵控制工序。注：本說明僅為資料性說明，注冊注冊申請人可根據產品情況調整產品生產工藝和關鍵工序。
應明確各組分的使用量/投料比、作用，建議以列表的形式提供；對生產加工過程中所使用的添加劑（如乳化劑、調色劑等成分）均應說明起始用量或濃度，助劑或非預期/不期待物質去除措施及對殘留量的控制標準，提交相關驗證。
6.主要生產設備和檢驗設備（包括進貨檢驗、過程檢驗、出廠最終檢驗所需的相關設備；在凈化條件下生產的，還應當提供環(huán)境監(jiān)測設備）目錄。
7.質量管理體系自查報告。
8.如適用，應當提供擬核查產品與既往已通過核查產品在生產條件、生產工藝等方面的對比說明。
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