醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的方案依從性，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，對(duì)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究過程中不依從/違背或偏離方案?jìng)惱韺彶橹写嬖诘膯栴}進(jìn)行分析，并提出解決措施。
【摘要】目的：為提高醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的方案依從性，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，對(duì)涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究過程中不依從/違背或偏離方案?jìng)惱韺彶橹写嬖诘膯栴}進(jìn)行分析，并提出解決措施。方法：通過對(duì)某三甲醫(yī)院近 1 年來，36 個(gè)臨床試驗(yàn)中提交倫理委員會(huì)審查的 104 個(gè)不依從/違背或偏離方案的報(bào)告，從管理方面進(jìn)行問題分析及提出解決措施。結(jié)果：提交倫理委員會(huì)審查的不依從/違背或偏離方案的報(bào)告共 104 例次，其中重大的違背方案有 96 例次，持續(xù)違背方案 7 例次，研究者不配合監(jiān)查/稽查 0 例次，對(duì)違規(guī)事件不予以糾正 1 例次。不依從/違背或偏離方案報(bào)告管理方面存在的問題的報(bào)告有 39 例次，其中研究者漏報(bào)告或報(bào)告不及時(shí)33.3%，研究者報(bào)告填寫不規(guī)范 28.2%，同類型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生 17.9%，對(duì)倫理委員會(huì)審查意見整改不力 20.5%。結(jié)論：臨床試驗(yàn)過程中，加強(qiáng)和完善對(duì)不依從/違背或偏離方案的規(guī)范管理，有利于提高臨床試驗(yàn)的方案依從性，保障受試者的權(quán)益，保證試驗(yàn)的質(zhì)量。
【關(guān)鍵詞】醫(yī)學(xué)研究；不依從/違背方案；偏離方案；倫理委員會(huì)
倫理委員會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)的倫理審查是保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量，保護(hù)受試者權(quán)益的核心手段之一。隨著我國(guó)臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)和指南的相繼出臺(tái)，國(guó)家層面對(duì)臨床試驗(yàn)的要求在不斷細(xì)化和深入，如國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理總局 2003 年《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、2010 年國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理局(SFDA)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》，2016 年國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《涉及人的生物醫(yī)學(xué)倫理審查工作指導(dǎo)原則》的相繼發(fā)布，對(duì)倫理委員會(huì)的跟蹤審查管理越來越重視，提出了更具體、更高的要求。本文通過對(duì)某三甲醫(yī)院近 1 年倫理委員會(huì)審查的104 例次不依從/違背或偏離方案報(bào)告進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為提高臨床試驗(yàn)研究方案的依從性，保障受試者的權(quán)益，保證試驗(yàn)的質(zhì)量提供依據(jù)。
收集 2017 年 8 月-2018 年 8 月本院倫理委員會(huì)審查的所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究中不依從/違背或偏離方案的報(bào)告，包括藥物臨床試驗(yàn)、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)及科研項(xiàng)目，共 104例次，涉及臨床試驗(yàn) 36 項(xiàng)，受試者 113 例，其中藥物臨床試驗(yàn) 23 項(xiàng)，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn) 8項(xiàng)，科研項(xiàng)目 5 項(xiàng)。
《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》中描述不依從/違背方案（Non-compliance/ Violation），定義為對(duì)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會(huì)的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會(huì)要求的情況。第四十二條 不依從/違背方案的審查是指對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中發(fā)生的不依從/違背方案事件的審查。倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明，審查該事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益[1]?！夺t(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中描述為方案偏離,定義為指有意或者無意地未遵循臨床試驗(yàn)方案要求的情形[2]。ICH E6(R2) 則描述為偏離/改變方案（deviations from or changes of the protocol）,其規(guī)定為研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)依從由申辦者同意、管理當(dāng)局(如有要求) 批準(zhǔn)，并已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案[3]。如沒有和申辦者達(dá)成一致并事先得到倫理委員會(huì)的審查和書面同意,研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對(duì)受試者的傷害，或只是涉及事務(wù)上的或管理方面的變化(如監(jiān)查員變更、電話號(hào)碼的變更)。研究者/ 研究機(jī)構(gòu)或申辦者方面有不依從方案/ SOP / 現(xiàn)行法規(guī)的行為時(shí)，申辦者應(yīng)立即采取措施以保證對(duì)方案的依從?？梢钥闯?，目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)法規(guī)指南對(duì)不依從/違背或偏離方案沒有明確的區(qū)分。
不依從/違背方案的責(zé)任主體可以是研究者/研究機(jī)構(gòu)、受試者、申辦者或申辦者委托的CRO 相關(guān)人員。依據(jù)熊寧寧等學(xué)者編著的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南》，以下情況[4]：①重大的違背方案：研究納入了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者，符合中止試驗(yàn)規(guī)定而未讓受試者退出研究，給予錯(cuò)誤治療或劑量，給予方案禁止的合并用藥等沒有遵從方案開展研究的情況；或可能對(duì)受試者的權(quán)益健康以及研究的科學(xué)性造成顯著影響等違背 GCP 原則的情況。②持續(xù)違背方案，或研究者不配合監(jiān)察/稽查，或?qū)`規(guī)事件不予以糾正。凡是發(fā)生上述研究者違背 GCP 原則、沒有遵從方案開展研究，可能對(duì)受試者的權(quán)益健康、以及研究的科學(xué)性造成顯著影響的情況，申辦者、監(jiān)查員、研究者應(yīng)提交違背方案報(bào)告。為避免研究對(duì)受試者的即刻危險(xiǎn)，研究者可在倫理委員會(huì)批準(zhǔn)前偏離研究方案，事后應(yīng)以“違背方案報(bào)告”的方式，向倫理委員會(huì)報(bào)告任何偏離已批準(zhǔn)方案之處并作解釋。倫理委員會(huì)審查，判斷該不依從/違背或偏離方案對(duì)受試者的安全是否有影響。按嚴(yán)重程度一般分為輕微和重要兩級(jí)，本文從管理層面分析的是重要不依從/違背或偏離方案報(bào)告，倫理委員會(huì)審查過程中發(fā)現(xiàn)的問題。
2.1我院倫理委員會(huì)審查的不依從/違背或偏離方案的報(bào)告類型分析
依據(jù)熊寧寧等學(xué)者編著的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查指南》，提交倫理委員會(huì)審查的不依從/違背或偏離方案的報(bào)告類型分析，重大的違背方案有 96 例次，持續(xù)違背方案 7例次，研究者不配合監(jiān)查/稽查 0 例次，對(duì)違規(guī)事件不予以糾正 1 例次。
2.2我院倫理委員會(huì)審查的不依從/違背或偏離方案的報(bào)告管理層面主要問題
參考吳翠云等對(duì)不依從/違背或偏離方案的報(bào)告管理方面存在的問題分類[5]，主要為 4個(gè)方面：研究者錯(cuò)報(bào)、漏報(bào)告或報(bào)告不及時(shí)、研究者報(bào)告填寫不規(guī)范、同類型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生、對(duì)倫理委員會(huì)審查意見整改不力，2017 年 8 月-2018 年 8 月本院倫理委員會(huì)審查的所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究中不依從/違背或偏離方案的報(bào)告共有39例次的不依從/違背或偏離方案報(bào)告存在問題，詳見表 3。
表3我院倫理委員會(huì)審查的不依從/違背或偏離方案的報(bào)告管理層面主要問題（n=39）
注*：8 例次對(duì)倫理委員會(huì)審查意見整改不力，最終進(jìn)行了整改，其中醫(yī)療器械 1 例次不予糾正，該項(xiàng)目被暫停。
3.1研究者對(duì) GCP 知識(shí)和研究方案掌握不夠，應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)
研究者對(duì) GCP 知識(shí)的掌握程度，以及對(duì)方案的了解程度，有利于提高研究者本身對(duì)方案的依從性[6]。分析資料時(shí)，發(fā)現(xiàn)有如下情況發(fā)生，研究者對(duì)方案中入排標(biāo)準(zhǔn)不熟悉，納入違反入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者。案例分析（一）：某科研項(xiàng)目，非干預(yù)性臨床研究，因方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)為“招募日期前 6 個(gè)月內(nèi)，經(jīng)組織診斷為胃癌、胃食管結(jié)合部癌或上述疾病復(fù)發(fā)”，2 例胃癌患者首次診斷日期距簽署知情同意書的時(shí)間超過 6 個(gè)月，屬于同類型的違背/偏離方案事件重復(fù)發(fā)生
3.2監(jiān)查員的水平參差不齊，CRO 公司加強(qiáng)對(duì)監(jiān)查員的崗前培訓(xùn)及項(xiàng)目實(shí)施中的培訓(xùn)
在試驗(yàn)進(jìn)行中，根據(jù)項(xiàng)目的進(jìn)展情況，監(jiān)查員應(yīng)至研究中心進(jìn)行監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)告知研究者整改。案例分析（二）：某Ⅲ類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，監(jiān)查員未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)第一個(gè)醫(yī)療器械使用錯(cuò)誤，研究者連續(xù)錯(cuò)下去，最終導(dǎo)至連續(xù) 3 個(gè)受試者醫(yī)療器械使用錯(cuò)誤。案例分析（三）：呼吸內(nèi)科，Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)，受試者于 2017 年 05 月 22 日簽署知情同意書，2017 年 05 月 22 篩選期肺功能報(bào)告記錄“支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，吸入萬托林氣霧劑后 FVC改善 12.6%，F(xiàn)VC 的絕對(duì)值增加 290ml”與試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)第 5 條“篩選期需滿足支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性：吸入 400μg 沙丁胺醇，在 30 分鐘內(nèi) FEV1 的可逆性≥12%，且 FEV1 的增加絕對(duì)值≥ 200mL”不符，屬于嚴(yán)重方案違背，受試者于 2017 年 6 月 21 日完成試驗(yàn)流程出組。該事件 2018 年 3 月 5 日監(jiān)查員監(jiān)查時(shí)，方發(fā)現(xiàn)該事件，遂讓研究者上報(bào)我院倫理委員會(huì)審查，遲報(bào)了約 9 個(gè)月。如果 CRO 公司對(duì)監(jiān)查員的監(jiān)查質(zhì)量采取了有效的防控措施，將有利于提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)益和安全。
3.3申辦方、研究者、監(jiān)查員、機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)溝通不暢，試驗(yàn)各方應(yīng)及時(shí)溝通
不僅是試驗(yàn)前期，申辦方、研究者對(duì)方案的撰寫、討論，達(dá)成一致意見很重要，在試驗(yàn)過程中，申辦方、研究者、監(jiān)查員、機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的及時(shí)溝通也很重要[7]。案例分析(四）：某心內(nèi)科 III 期藥物臨床試驗(yàn)，在方案的“用藥規(guī)范”中，原句為“建議使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”抗凝治療”。研究者使用的是“替格瑞洛”，涉及到用藥問題，因而 CRA 判定研究者存在重要的違背方案，并要求研究者上報(bào)倫理委員會(huì)審查。倫理委員會(huì)審查時(shí)發(fā)現(xiàn)，該案例①方案中并沒有明確規(guī)定不可以使用―替格瑞洛‖抗凝治療；②研究者在申述案例時(shí)，提出臨床上使用的替格瑞洛，雖然是臨床習(xí)慣用藥，但是也是根據(jù)指南推薦使用的最新的效果好抗凝藥物。倫理委員會(huì)委員認(rèn)為：方案中只是建議使用，并沒有說必須使用“阿司匹林”、“氯吡格雷”。為進(jìn)一步明確事實(shí)，探討方案的科學(xué)性，以及保障受試者的權(quán)益，倫理委員會(huì)召集申辦方、研究者、CRA 共同會(huì)議，經(jīng)充分的討論，申辦方和 CRA 認(rèn)為該事件判定為方案違背確實(shí)不妥，首先沒有跟進(jìn)指南，其次用藥規(guī)范的指導(dǎo)用語欠嚴(yán)謹(jǐn)。
綜上所述，不管是藥物臨床試驗(yàn)，還是醫(yī)療器械、科研項(xiàng)目，均存在不同程度的不依從/違背或偏離方案的發(fā)生。為減少不依從/違背或偏離方案的發(fā)生，申辦方、研究者、監(jiān)查員，以及機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)應(yīng)有針對(duì)性地加強(qiáng)培訓(xùn)，及時(shí)溝通，以提高臨床試驗(yàn)的方案依從性，保障受試者的權(quán)益，保證試驗(yàn)的質(zhì)量。