“醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則”旨在為申請(qǐng)人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)以及監(jiān)管部門對(duì)該類臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，避免或減少重復(fù)性臨床試驗(yàn)，加快醫(yī)療器械在我國上市進(jìn)程。
為了更好滿足公眾對(duì)醫(yī)療器械的臨床需要，促進(jìn)醫(yī)療器械技術(shù)創(chuàng)新，根據(jù)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)）及我國醫(yī)療器械注冊(cè)管理相關(guān)要求制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)以及監(jiān)管部門對(duì)該類臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，避免或減少重復(fù)性臨床試驗(yàn)，加快醫(yī)療器械在我國上市進(jìn)程。
一、范圍
本指導(dǎo)原則適用于指導(dǎo)醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）在我國申報(bào)注冊(cè)時(shí)，接受申請(qǐng)人采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為臨床評(píng)價(jià)資料的工作。
本指導(dǎo)原則中涉及的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指，全部或同期在境外具備臨床試驗(yàn)開展所在國家（地區(qū)）要求條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬在我國申報(bào)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過程中所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。
二、接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基本原則
（一）倫理原則
境外臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》確定的倫理準(zhǔn)則。申請(qǐng)人同時(shí)需說明采用的臨床試驗(yàn)開展所在國家（地區(qū)）的倫理、法律、法規(guī)所制定的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，或國際規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。
（二）依法原則
境外臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在有臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的國家（地區(qū)）開展，并且符合我國醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）臨床試驗(yàn)監(jiān)管要求，若臨床試驗(yàn)所符合的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理文件與《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）有差異，應(yīng)詳細(xì)說明差異內(nèi)容，并充分證明差異內(nèi)容不影響研究結(jié)果的真實(shí)性、科學(xué)性、可靠性及可追溯性，且能夠保障受試者權(quán)益。申請(qǐng)人及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)接受國家食品藥品監(jiān)督管理總局的監(jiān)督檢查。
（三）科學(xué)原則
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、科學(xué)、可靠、可追溯，申請(qǐng)人應(yīng)提供完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不得篩選。
申請(qǐng)人應(yīng)確保在境外開展的臨床試驗(yàn)?zāi)康倪m當(dāng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)合理，試驗(yàn)結(jié)論清晰，受試者的權(quán)益得到保障，其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)得以保護(hù)。
三、境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的提交情況及接受要求
申請(qǐng)人提交的境外臨床試驗(yàn)資料應(yīng)至少包括：臨床試驗(yàn)方案、倫理意見、臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含對(duì)完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析及結(jié)論。
依據(jù)申請(qǐng)人注冊(cè)申請(qǐng)中選擇的臨床評(píng)價(jià)路徑，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可作為臨床試驗(yàn)資料，亦可作為驗(yàn)證資料證明與同品種器械的差異不對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。其中后者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生過程包括：針對(duì)與同品種器械對(duì)比后的差異在境外開展臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)；申請(qǐng)人已有的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠涵蓋針對(duì)同品種器械對(duì)比后需進(jìn)行的差異試驗(yàn)內(nèi)容。
境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合我國注冊(cè)相關(guān)要求，數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分，予以接受。境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合本指導(dǎo)原則第二條提出的基本要求，但根據(jù)我國注冊(cè)相關(guān)技術(shù)要求還需補(bǔ)充部分資料時(shí)，可在我國境內(nèi)或境外開展補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，其補(bǔ)充試驗(yàn)數(shù)據(jù)與原境外試驗(yàn)數(shù)據(jù)綜合評(píng)價(jià)后符合我國注冊(cè)相關(guān)技術(shù)要求后，予以接受。
申請(qǐng)人若采用我國境內(nèi)及境外同期開展的多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為注冊(cè)申報(bào)資料，還應(yīng)闡明境內(nèi)承擔(dān)的病例數(shù)的分配依據(jù)，以便于進(jìn)一步評(píng)價(jià)是否符合我國注冊(cè)相關(guān)要求。
列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的醫(yī)療器械，亦可根據(jù)本指導(dǎo)原則提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
四、接受境外臨床試驗(yàn)資料時(shí)的考慮因素及技術(shù)要求
（一）技術(shù)審評(píng)要求的差異
境外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)可能符合試驗(yàn)開展所在國家（地區(qū)）的技術(shù)審評(píng)要求，但不一定完全符合我國相關(guān)審評(píng)要求。例如進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，有些國家僅要求臨床試驗(yàn)?zāi)軌虻贸銎餍敌阅苓_(dá)到某一觀察終點(diǎn)的結(jié)論；但在我國申報(bào)注冊(cè)時(shí)，可能要求該器械性能達(dá)到多個(gè)觀察終點(diǎn)才可確認(rèn)其有效性，且醫(yī)療器械的安全性有適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持。若國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布特定醫(yī)療器械的技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則中含有對(duì)其臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，該器械境外臨床試驗(yàn)應(yīng)考慮有關(guān)要求，存在不一致時(shí)，應(yīng)提供充分、合理的理由和依據(jù)。
（二）受試人群差異
由于醫(yī)療器械作用于人體的機(jī)理、接觸人體的方式和時(shí)間、預(yù)期產(chǎn)生的臨床效應(yīng)等各不相同，因此部分器械用于不同人群的安全性影響和干預(yù)程度不同。申請(qǐng)人應(yīng)確認(rèn)所研究的人群數(shù)據(jù)可外推至我國使用人群。
受試人群的差異對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生影響的因素包括：
1.內(nèi)在因素：指基于人類遺傳學(xué)特征或人口學(xué)特征的影響因素，包括人種、種族、年齡、性別等方面。
2.外在因素：指基于社會(huì)環(huán)境、自然環(huán)境、文化的影響因素，包括飲食習(xí)慣、宗教信仰、所暴露環(huán)境、吸煙、飲酒、疾病發(fā)生率、罕見或地域性共病、肥胖、治療理念、社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況、教育程度、醫(yī)療依從性等方面。
上述的部分因素同時(shí)可基于內(nèi)在和外在因素而產(chǎn)生，例如種族差異。
（三）臨床試驗(yàn)條件差異
境外臨床試驗(yàn)需考慮與我國試驗(yàn)條件的差異對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)及我國預(yù)期使用人群的相關(guān)性產(chǎn)生的影響。試驗(yàn)條件差異包括：醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)療設(shè)施、研究者能力（學(xué)習(xí)曲線）、診療理念或準(zhǔn)則的差異等。有些因素可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生顯著的影響，例如由于診療理念或標(biāo)準(zhǔn)不同，臨床操作方法可能不符合我國相關(guān)臨床操作指南。此外，醫(yī)療設(shè)施和研究者水平的差異也會(huì)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響，對(duì)操作性要求較高的器械，研究者對(duì)器械的使用能力可能直接對(duì)試驗(yàn)結(jié)論產(chǎn)生明顯影響。
上述的三個(gè)方面的差異所產(chǎn)生的影響因素在某一醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程中可能單一存在，也可能多項(xiàng)共存，雖然已知這些因素客觀存在并會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生一定的影響，但對(duì)各因素影響程度的判定還應(yīng)結(jié)合擬申報(bào)器械的特性、臨床試驗(yàn)?zāi)康牡冗M(jìn)行。根據(jù)醫(yī)療器械發(fā)展現(xiàn)狀、臨床使用經(jīng)驗(yàn)、以及對(duì)相關(guān)疾病和診療方法的認(rèn)知，能夠?qū)Υ蟛糠轴t(yī)療器械的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的影響判定出不具有實(shí)際臨床意義時(shí)，可不要求逐一證明。能夠確定某些因素對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生有臨床意義的影響時(shí)，或難以判定某些因素對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否產(chǎn)生有臨床意義的影響時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)闡明降低或消除各項(xiàng)差異影響所采用的方法，如可根據(jù)需要考慮進(jìn)行對(duì)受試人群進(jìn)行亞組設(shè)計(jì)，或?qū)σ延械呐R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析。
對(duì)于能夠明確界定的對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生有臨床意義影響的因素，申請(qǐng)人可針對(duì)差異因素在我國境內(nèi)進(jìn)行補(bǔ)充試驗(yàn)，結(jié)合原有的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)共同用于確認(rèn)該器械在我國正常使用條件下的安全有效性。
建議申請(qǐng)人在提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)前，與醫(yī)療器械審評(píng)部門進(jìn)行充分溝通，以利于對(duì)擬申報(bào)醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)資料的科學(xué)、完整、充分達(dá)成共識(shí)。
可界定的不同因素對(duì)臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生有臨床意義影響的產(chǎn)品實(shí)例如下：
例1：脈搏血氧儀設(shè)備，通過光信號(hào)與組織的相互作用，利用脈動(dòng)血流導(dǎo)致組織光學(xué)特性的依賴于時(shí)間的變化，用于無創(chuàng)測量脈搏血氧飽和度（SpO2）和脈搏率（PR，即Pluse Rate）。因?yàn)楣ぷ髟砩婕肮庑盘?hào)與組織的相互作用，應(yīng)考慮皮膚黑色素沉淀問題，境外人群與我國人群膚色存在差異，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究。
例2：用于遺傳病基因檢測的體外診斷試劑，如果不同人種遺傳基因存在差異，境外產(chǎn)品基于境外人群選擇的檢測基因可能與我國人群遺傳基因存在差異，應(yīng)考慮我國人群中相關(guān)疾病遺傳基因的突變位點(diǎn)、突變頻率等影響因素，進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究。
例3：用于病原體檢測的體外診斷試劑，在境內(nèi)外的流行基因型別不同，如乙型肝炎病毒在世界各地的基因型分布存在差異，我國常見型為B、C、D型，全球目前已發(fā)現(xiàn)的基因型有A-I共9個(gè)基因型。乙型肝炎病毒基因分型檢測試劑應(yīng)通過臨床評(píng)價(jià)證明其基因型的覆蓋性和檢出能力。